韋玲云，韋鐵猛，覃艷芬，梁 俏，石曉麗 (.河池市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 河池 547000；.河池市衛(wèi)生學(xué)校，廣西 河池 547000；3.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，遼寧 大連 600)

頭孢哌酮/舒巴坦由頭孢哌酮和舒巴坦組成，其中頭孢哌酮屬于第3代頭孢菌素，具有抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的功效。頭孢哌酮易被β-內(nèi)酰胺酶水解，舒巴坦可抑制酶活性，增強(qiáng)頭孢哌酮的耐酶性能及對(duì)腸桿菌、類桿菌的抗菌活性。頭孢哌酮/舒巴坦抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣，其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等具有較好的敏感性，是臨床常用的抗菌藥物之一[1-2]。隨著頭孢哌酮/舒巴坦的廣泛使用，其所致的藥物不良反應(yīng)也引起廣泛的關(guān)注。臨床研究表明,頭孢哌酮/舒巴坦可引起皮膚過(guò)敏、肝功異常、胃腸道反應(yīng)及凝血功能障礙等明確的不良反應(yīng)。與其他第3代頭孢菌素相比，頭孢哌酮及其制劑所引發(fā)的凝血功能障礙或出血等不良反應(yīng)的報(bào)道逐年增加。報(bào)道顯示，長(zhǎng)期或大量使用頭孢哌酮/舒巴坦可能引起凝血功能異常，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)消化道出血、血尿、血小板減少性紫癜等血液系統(tǒng)異常情況的發(fā)生[3-5]。本文對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦致患者凝血功能障礙的影響因素進(jìn)行綜述，并對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行探討，為臨床治療中更好地選擇抗生素及預(yù)防不良反應(yīng)提供依據(jù)。

1 頭孢哌酮/舒巴坦抗菌譜與藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特性

1.1 抗菌譜

頭孢哌酮/舒巴坦是一種具有較強(qiáng)抗感染作用的復(fù)合制劑，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，主要用于呼吸道感染、軟組織感染的治療。臨床上頭孢哌酮主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌所致的部分或全身感染，對(duì)大部分革蘭陰性桿菌均有較高的敏感性，對(duì)脆弱類桿菌等厭氧菌的作用則與亞胺培南、替門汀和甲硝唑相仿[6]。

1.2 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特性

葉顯撐等[7]探討人血漿中頭孢哌酮濃度及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果表明，單劑量靜脈滴注頭孢哌酮1.5 g，t1/2為(1.77±0.28)h，平均滯留時(shí)間為(2.34±0.12)h，藥時(shí)曲線下面積(0～10)為(300±56)mg/(h·L)。頭孢哌酮/舒巴坦主要在肝臟代謝，頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄，小部分頭孢哌酮和大部分舒巴坦經(jīng)腎排泄[8]。

2 致凝血功能障礙的可能機(jī)制

維生素K可激活凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而使機(jī)體發(fā)揮凝血功能。當(dāng)維生素K明顯缺乏時(shí)，以上凝血因子由于不能羧化而失去凝血活性，導(dǎo)致凝血功能障礙[9]。頭孢哌酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫代四氮唑基團(tuán)，該基團(tuán)可直接抑制肝臟微粒體羧化酶與維生素K氧化還原酶，使維生素K的合成減少，導(dǎo)致凝血因子缺乏，使機(jī)體凝血功能發(fā)生障礙[10]。另外，頭孢哌酮幾乎不在體內(nèi)代謝，近50%的藥物由膽管排出并經(jīng)腸道排泄，經(jīng)過(guò)腸道時(shí)能夠抑制正常菌群，近而抑制維生素K的合成，可能導(dǎo)致低凝血酶原血癥，從而導(dǎo)致凝血功能障礙[11-12]。

體內(nèi)二磷酸腺苷與血小板膜受體結(jié)合激活血小板凝聚作用，而頭孢哌酮可與二磷酸腺苷相競(jìng)爭(zhēng)，減弱其作用。頭孢哌酮是一種免疫介導(dǎo)物也是一種半抗原，可破壞血小板，從而使血小板數(shù)量減少、功能下降，干擾血小板凝血過(guò)程。頭孢哌酮也可影響微循環(huán)血管壁的通透性，使內(nèi)皮細(xì)胞的間隙擴(kuò)大、血管基底膜受損，血液通過(guò)細(xì)胞間隙和血管基底膜滲出血管外，最終導(dǎo)致出血[13]。頭孢菌素類抗菌藥物可干擾黏膜上皮細(xì)胞中的前列腺素合成，降低黏膜的屏障功能，頭孢哌酮可能通過(guò)損害黏膜功能，引起出血[14]。

3 致凝血功能障礙的相關(guān)影響因素

3.1 急性生理和慢性健康狀況Ⅱ評(píng)分與風(fēng)險(xiǎn)

急性生理和慢性健康狀況Ⅱ評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ score，APACHE-Ⅱ score)包括急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分及慢性健康評(píng)分三部分，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的危重病病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)，該評(píng)分系統(tǒng)可以從量化指標(biāo)全面地反映患者的病情。研究表明APACHE-Ⅱ score可反應(yīng)頭孢哌酮/舒巴坦發(fā)生凝血功能異常風(fēng)險(xiǎn)的高低。APACHE-Ⅱ score≥15分，出現(xiàn)凝血功能異常的敏感度和特異度較高，且評(píng)分越高，發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)越高。其原因可能是危重癥患者常伴有營(yíng)養(yǎng)不良、腸道菌群紊亂等問(wèn)題，導(dǎo)致維生素K缺乏加重從而影響凝血功能[15-17]。

3.2 藥物使用劑量

有研究發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對(duì)凝血功能存在一定影響，且影響程度與藥物劑量成正相關(guān)，較大劑量(9.0 g/d)頭孢哌酮/舒巴坦發(fā)生凝血功能異常的概率明顯要高于使用常規(guī)劑量(6.0 g/d)?？梢?jiàn)頭孢哌酮/舒巴坦導(dǎo)致凝血功能異常與劑量呈正相關(guān)性[18]。

3.3 藥物的聯(lián)合使用

據(jù)報(bào)道，頭孢哌酮/舒巴坦與利奈唑胺聯(lián)用可加劇血小板減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能是頭孢哌酮/舒巴坦加劇了利奈唑胺對(duì)血小板生成的影響，患者更易出現(xiàn)血小板減少癥[19]。

3.4 肝腎功能

有文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)事件進(jìn)行分析，結(jié)果顯示肝腎功能不全是導(dǎo)致凝血功能障礙的高危因素。肝腎功能不全患者使用頭孢哌酮/舒巴坦致凝血功能障礙，其原因可能是頭孢哌酮/舒巴坦通過(guò)肝臟和腎臟排泄，一旦肝腎功能異常，導(dǎo)致頭孢哌酮/舒巴坦在體內(nèi)蓄積，影響維生素K代謝，從而影響凝血功能[20]。

3.5 進(jìn)食情況

患者中、重度感染時(shí)，其消化功能更易受影響[21-22]?；颊叩哪c道蠕動(dòng)和吸收功能可由其進(jìn)食的情況直接或間接反映出來(lái)，因此改善飲食對(duì)患者的疾病恢復(fù)及預(yù)后有密切關(guān)系。戴曉琴[20]等研究顯示，在應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦進(jìn)行抗感染治療的患者中，每日進(jìn)食量<1 L的患者出現(xiàn)凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于每日進(jìn)食量≥1 L的患者。由此可見(jiàn)患者的進(jìn)食情況是影響頭孢哌酮/舒巴坦致凝血功能異常的因素。另一方面，頭孢哌酮/舒巴坦致凝血功能異常的危險(xiǎn)因素可能與患者的營(yíng)養(yǎng)不良也密切相關(guān)[23-24]。

3.6 性別與年齡

有研究表明，在既往的頭孢哌酮/舒巴坦導(dǎo)致凝血功能障礙的不良反應(yīng)病例中60歲以上老年患者占大部分，并且男性患者明顯高于女性，其原因可能是該人群用藥機(jī)會(huì)較多，并且肝腎功能減退、APACHE-Ⅱ score結(jié)果較差等[25]。

4 發(fā)生凝血功能異常后的治療

維生素K與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成密切相關(guān)，維生素K包括K1、K2、K3、K4等多種形式。其中維生素K1注射液在臨床上常用于治療維生素K缺乏引起的出血或長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K缺乏等癥[26]。

使用頭孢哌酮導(dǎo)致的凝血因子缺乏，早期可以給予小劑量維生素K進(jìn)行治療。老年和無(wú)法正常飲食患者使用頭孢哌酮/舒巴坦后，一般3～9 d可能出現(xiàn)維生素K依賴性凝血因子缺乏癥，應(yīng)每天給予維生素K1針劑20 mg進(jìn)行治療，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充凝血因子。

5 結(jié) 語(yǔ)

頭孢哌酮/舒巴坦常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)、皮膚系統(tǒng)反應(yīng)、肝酶異常、凝血功能異常等不良反應(yīng)，多為輕或中度，但也可能出現(xiàn)凝血障礙甚至出血死亡[27]。主要原因?yàn)轭^孢哌酮的特殊結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫代四唑基團(tuán)，該基團(tuán)在體內(nèi)代謝可消耗維生素K，因大部分頭孢哌酮經(jīng)膽汁排泄，其可抑制腸道正常菌群，導(dǎo)致腸道內(nèi)維生素K的合成減少，從而引起維生素K缺乏性凝血功能障礙，臨床表現(xiàn)為出血征象和凝血酶、凝血酶原時(shí)間等凝血指標(biāo)的異常。因此，臨床應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦進(jìn)行抗感染治療時(shí)臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)充分掌握其不良反應(yīng)，為臨床安全用藥提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

臨床使用頭孢哌酮/舒巴坦治療前，臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)充分了解患者抗凝或抗血小板藥用藥史、基礎(chǔ)疾病、肝腎功能等情況，充分掌握頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)血液系統(tǒng)的作用機(jī)制與危險(xiǎn)因素，權(quán)衡利弊合理選用頭孢類抗菌藥物。用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間等指標(biāo)，及時(shí)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)與臨床表現(xiàn)，密切監(jiān)測(cè)生命體征，避免致死性出血事件的發(fā)生。護(hù)理過(guò)程中應(yīng)注意觀察注射部位及皮下出血情況，并做好患者用藥指導(dǎo)，如有便血、尿血等情況，必要時(shí)給予適量維生素K補(bǔ)充治療，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)腸道菌群，預(yù)防消化道出血[28]。