羅發(fā)新，葉自亮，朱繼金*

本研究意義：

中國成年人心力衰竭的患病率為0.9%，雖然近年來心力衰竭的治療進展降低了心力衰竭的死亡率和再住院率，但心力衰竭患者的死亡人數(shù)仍在不斷增加。篩選出心力衰竭患者死亡的預(yù)測因素，對于早期采取措施、預(yù)防不良事件的發(fā)生至關(guān)重要。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是冠心病心肌梗死患者死亡的預(yù)測因素，但其與心力衰竭患者死亡的關(guān)系尚不明確。

本研究以2012年8月—2013年7月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的418例心力衰竭患者為研究對象，探討了NLR與心力衰竭患者5年全因死亡危險性的關(guān)系，結(jié)果顯示，NLR是心力衰竭患者5年全因死亡的獨立預(yù)測因素。本研究樣本量較大、隨訪時間長，且對NLR進行了亞組分析，具有一定的創(chuàng)新性和參考價值。

心力衰竭是指由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮或舒張能力受損進而引起一系列病理生理變化的臨床綜合征，以呼吸困難、水腫、疲勞為臨床表現(xiàn)，其體征包括頸靜脈怒張、肺水腫、周圍組織水腫［1-2］。心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因。同世界其他國家和地區(qū)一樣，在中國，心力衰竭是患者入院的一個常見原因。近年來，全球心力衰竭的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢。歐美國家成年人心力衰竭患病率為l%～2%，并隨年齡增長而升高，70歲以上的老年人甚至超過10%［1-2］。中國成年人心力衰竭患病率為0.9%，且心血管病患病率仍處于持續(xù)上升階段［3］。盡管近年來心力衰竭治療進展降低了心力衰竭的死亡率和再住院率，但心力衰竭患者死亡數(shù)仍在不斷增加。目前國內(nèi)外已有研究證實中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是冠心病心肌梗死患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素［4-6］，而心力衰竭患者的病因中以冠心病多見［2，7-8］，因此，推測NLR應(yīng)該與心力衰竭患者的5年全因死亡率相關(guān)。本研究選取我國一家三級甲等醫(yī)院住院的心力衰竭患者為研究對象，調(diào)查我國住院心力衰竭患者5年全因死亡率并分析了NLR對心力衰竭患者5年全因死亡率的影響，細化心力衰竭患者的危險分層，以期為心力衰竭患者的早期風(fēng)險評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心回顧性研究，以2012年8月—2013年7月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的418例心力衰竭患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18周歲；（2）符合紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級。排除標準：（1）惡性腫瘤；（2）嚴重的血液系統(tǒng)疾病；（3）慢性呼吸衰竭；（4）終末期肝硬化；（5）腎衰竭。

1.2 研究方法 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）查找患者入院后24 h內(nèi)的資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、入院時間、診斷、NYHA心功能分級、疾病史、出院后口服藥物情況、白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、肌酐、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血清肌鈣蛋白I、N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、血紅蛋白、尿素、胱抑素C及超聲心動圖檢查結(jié)果。指標均由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科完成檢測，白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值采用Beckman-CoulterAC.TTM5diff型自動血液學(xué)分析儀檢測，NT-proBNP采用夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定（購自美國R&D System公司），余檢測指標均采用貝克曼全自動生化分析儀進行測定。超聲心動圖檢查由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科醫(yī)師采用Philips IE 33彩色多普勒超聲診斷儀完成。通過電話隨訪，同時結(jié)合醫(yī)院HIS系統(tǒng)，了解患者的5年生存情況。

1.3 研究分組 根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為死亡組和存活組，比較兩組相關(guān)指標的不同。根據(jù)NLR將患者等分為4組（組1：NLR≤2.23，組2：2.23＜NLR≤3.10，組3：3.10＜NLR≤4.88，組4：NLR＞4.88），分析不同分組相關(guān)指標和患者5年全因死亡發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性。

1.4 質(zhì)量控制 本研究的數(shù)據(jù)收集和患者隨訪均由兩名有醫(yī)師資格證書的研究者獨立進行，并進行交叉核對，確保數(shù)據(jù)的準確性和可靠性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用EpiData 3.1軟件進行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件和R 36.1統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用單因素和多因素Logistic回歸分析心力衰竭患者5年全因死亡的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基本情況 納入本研究的418例心力衰竭患者中男246例（58.9%），女172例（41.1%），5年內(nèi)死亡231例（55.3%），存活187例（44.7%）。

2.2 生存組和死亡組人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料比較 生存組和死亡組性別、體質(zhì)量、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、NLR、尿素、肌酐、胱抑素C、三酰甘油、肌酸激酶同工酶、NT-proBNP、心功能分級、心房顫動者占比、β-受體阻滯劑使用情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。生存組和死亡組年齡、身高、白細胞計數(shù)、尿酸、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肌酸激酶、血清肌鈣蛋白I、糖尿病者占比、冠心病者占比、心肌病者占比、瓣膜病者占比、高血壓者占比及醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、利尿劑使用情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 不同NLR分組患者人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料比較4組NLR分組患者性別、白細胞計數(shù)、尿素、肌酐、胱抑素C、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血清肌鈣蛋白I、NT-proBNP、心功能分級、冠心病者占比、ACEI/ARB使用情況、生存結(jié)局比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4組NLR分組患者年齡、身高、體質(zhì)量、尿酸、三酰甘油、糖化血紅蛋白、心房顫動者占比、糖尿病者占比、心肌病者占比、高血壓者占比及醛固酮受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、利尿劑使用情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 心力衰竭患者5年全因死亡率相關(guān)的單因素分析 以心力衰竭患者5年全因死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），以各人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，尿素、肌酐、胱抑素C、肌酸激酶同工酶、NT-proBNP、心功能分級、NLR高是心力衰竭患者5年全因死亡的危險因素（P＜0.05），而體質(zhì)量高、三酰甘油水平高、使用β-受體阻滯劑是心力衰竭患者5年全因死亡的保護因素（P＜0.05），女性心力衰竭患者5年全因死亡發(fā)生風(fēng)險低于男性（P＜0.05，見表3）。

2.5 NLR與心力衰竭患者5年全因死亡風(fēng)險關(guān)系的多因素Logistic回歸分析 以心力衰竭患者5年全因死亡作為因變量（賦值：否=0，是=1），以NLR分組為自變量（賦值：組1=1，組2=2，組3=3，組4=4），以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量為協(xié)變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，在校正了體質(zhì)量、性別因素（調(diào)整模型Ⅰ）和校正了體質(zhì)量、性別、肌酐、胱抑素C、三酰甘油、肌酸激酶同工酶、NT-proBNP、心功能分級及β-受體阻滯劑的使用因素（調(diào)整模型Ⅱ）后，NLR仍然是心力衰竭患者5年全因死亡的獨立預(yù)測因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

心力衰竭的發(fā)病率逐年上升，其原因可歸結(jié)于隨著工業(yè)化國家和發(fā)展中國家老齡化的進展，肥胖、糖尿病、高血壓等疾病的發(fā)病率上升。此外，心肌梗死后存活率的提高和心源性猝死的成功預(yù)防也是心力衰竭發(fā)病率升高的重要原因。

雖然存活率有所提高，但心力衰竭患者的全因死亡率和再住院率仍然很高。在歐美國家，診斷的心力衰竭患者5年后絕對死亡率仍保持在50%左右，甚至更高，D期心力衰竭（需要特殊干預(yù)的難治性心力衰竭）患者5年生存率只有20%［1-2］。本研究中心力衰竭患者的5年全因死亡率達55.3%，與之前的研究結(jié)果相當。正因為心力衰竭患者的死亡率高，早期心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險評估對于心力衰竭患者的管理來說尤為重要。相對于傳統(tǒng)的通過評估患者的心功能分級、運動耐量等方式來判斷患者的預(yù)后來說，實驗室檢查結(jié)果顯得更為客觀，也更廣泛用于評估心力衰竭患者的預(yù)后。

表1 生存組和死亡組人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料比較Table 1 Comparison of demographic and clinical data between survival and death groups

最近，有研究表明，白細胞的升高會增加急性心力衰竭患者的再住院率和全因死亡率［9］。同時，在急性心肌梗死患者中，中性粒細胞的升高被證實與急性心力衰竭的發(fā)病率不斷升高有關(guān)［10］，淋巴細胞減少也被報告可獨立預(yù)測心力衰竭患者的全因死亡率［11］。相比于單一地以白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)或淋巴細胞計數(shù)值來預(yù)測心力衰竭患者的全因死亡率來說，NLR作為心力衰竭患者全因死亡率的預(yù)測因子或許更為確切。NLR是近年來許多研究者比較感興趣的一個指標，且目前國內(nèi)外已有許多研究表明NLR與慢性心力衰竭患者、進展期心力衰竭患者、急性失代償期心力衰竭患者的再住院率、住院期間死亡率及出院后隨訪期間全因死亡率相關(guān)［12-16］，但這些研究納入標準參差不齊，且大多隨訪時間較短，很難客觀評價NLR與心力衰竭患者的長期全因死亡率的相關(guān)性。本研究中，運用Logistic回歸模型評估NLR與心力衰竭患者5年全因死亡率的相關(guān)性，結(jié)果顯示，NLR的升高增加了心力衰竭患者5年全因死亡率的風(fēng)險。在調(diào)整多種混雜因素后，NLR仍然是心力衰竭患者5年全因死亡率的獨立預(yù)測因素。

NLR升高增加了心力衰竭患者5年全因死亡率的風(fēng)險，其原因大致可歸納為以下幾點：（1）炎癥學(xué)說是大家公認的導(dǎo)致動脈粥樣硬化進展及斑塊失穩(wěn)的主要原因［17］。（2）中性粒細胞介導(dǎo)炎性反應(yīng)，活化的中性粒細胞釋放酸性磷酸酶、彈性蛋白酶及髓過氧化物酶，這些蛋白水解酶促進心肌細胞的破壞，導(dǎo)致患者心臟射血功能下降，運動耐量下降，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生［18-21］。（3）與中性粒細胞相反，淋巴細胞則參與機體的免疫調(diào)節(jié)。炎性反應(yīng)導(dǎo)致淋巴細胞凋亡、淋巴細胞的分化和增殖的下調(diào)，以及神經(jīng)體液的激活導(dǎo)致機體免疫調(diào)節(jié)能力下降［22-24］。（4）NLR結(jié)合了兩種免疫途徑，中性粒細胞與淋巴細胞之間此消彼長，炎癥失衡，最終導(dǎo)致心力衰竭的進展和死亡。此外，本研究結(jié)果顯示，隨著NLR的升高，血紅蛋白有下降趨勢，尿素、肌酐、胱抑素C、NT-proBNP水平則呈升高趨勢，心功能下降。而在之前的研究中，這些都與心力衰竭不良預(yù)后有關(guān)［25-28］。

表2 不同NLR分組患者人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料比較Table 2 Comparison of demographic and clinical data in quartile subgroups stratified by NLR value

NLR在預(yù)測短期和長期死亡率方面優(yōu)于其他白細胞參數(shù)（例如中性粒細胞、淋巴細胞、白細胞計數(shù)）。這種優(yōu)勢是由于相比于其他絕對值，NLR具有穩(wěn)定性，各種生理、病理及物理因素可以改變絕對計數(shù)，但NLR卻相對穩(wěn)定。雖然這些因素可以改變個體白細胞或者淋巴細胞亞型的計數(shù)，但NLR卻可能保持穩(wěn)定。

本研究的優(yōu)點在于研究樣本量大、隨訪時間長及對NLR進行了亞組分析。本研究的局限性在于：首先，是基于單中心的研究，本研究結(jié)果可能無法推及所有醫(yī)療機構(gòu)；其次，本研究只納入了NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的患者，同時剔除了合并惡性腫瘤、嚴重的血液系統(tǒng)疾病、慢性呼吸衰竭、終末期肝硬化、腎衰竭的患者，其研究結(jié)果不能代表整個心力衰竭人群；再次，本研究為回顧性研究，無法驗證NLR預(yù)測心力衰竭患者5年全因死亡率的準確性。

綜上所述，NLR與心力衰竭患者5年全因死亡率相關(guān)，是心力衰竭患者5年全因死亡率的一個簡單、經(jīng)濟的獨立預(yù)測因素。

作者貢獻：羅發(fā)新、葉自亮、朱繼金負責(zé)研究設(shè)計、論文撰寫；羅發(fā)新、葉自亮負責(zé)數(shù)據(jù)收集和患者隨訪；羅發(fā)新負責(zé)整理數(shù)據(jù)；葉自亮負責(zé)統(tǒng)計分析；朱繼金負責(zé)數(shù)據(jù)審核和質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。

表3 心力衰竭患者5年全因死亡相關(guān)因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of factors related to 5-year all-cause mortality in patients with heart failure

表4 心力衰竭患者NLR與5年全因死亡風(fēng)險關(guān)系的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between NLR and 5-year all-cause mortality in patients with heart failure