史 偉，楊志玲，朱慧果

(1.湖南省人民醫(yī)院藥學(xué)二部，湖南 長(zhǎng)沙 410007； 2.湖南省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

使用抗菌藥物是防治患者受到病原菌感染的常用臨床手段，但是許多抗菌藥物具有潛在腎毒性，其損害作用隨劑量增大、療程延長(zhǎng)而加重，尤其是在耐藥菌株日益增多、院內(nèi)細(xì)菌感染發(fā)病率升高情況下，不合理用藥、大劑量聯(lián)合用藥及濫用藥物時(shí)尤為突出[1-3]。臨床藥師對(duì)患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的主旨在于為患者提供最直接的與藥物有關(guān)的監(jiān)護(hù)，以改善患者的生活質(zhì)量，提高患者用藥安全性[4-5]。本研究對(duì)湖南省人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)抗菌藥物致藥源性腎損傷情況及其轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床合理用藥和臨床藥師實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016—2018年我院85例使用抗菌藥物出現(xiàn)藥源性腎損傷的住院患者的完整病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前有使用相關(guān)抗菌藥物，并在應(yīng)用過程中出現(xiàn)少尿、無尿癥狀，或血肌酐、尿素氮、尿蛋白、尿中紅細(xì)胞及白細(xì)胞等生化指標(biāo)異常，停藥后改善或恢復(fù)正常；根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定為“肯定”“很可能”及“可能”。排除標(biāo)準(zhǔn)：有可導(dǎo)致腎損傷的系統(tǒng)性疾病史者；腎臟病史或泌尿結(jié)石史者；既往有出血性疾病、外傷及劇烈運(yùn)動(dòng)史者；聯(lián)合應(yīng)用其他明顯可致腎損傷的藥物者。

1.2 方法

將收集的病歷資料從患者年齡和性別、血肌酐和尿素氮水平、藥源性腎損傷的臨床癥狀、引發(fā)藥源性腎損傷的抗菌藥物類別以及藥源性腎損傷的轉(zhuǎn)歸等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 出現(xiàn)藥源性腎損傷患者的基本情況

85例藥源性腎損傷患者中，男性患者53例(占62.35%)，女性患者32例(37.65%)，男女比例為1.7∶1；年齡4～88歲，平均(45.9±18.7)歲。不同年齡段出現(xiàn)藥源性腎損傷患者的性別分布見表1；不同年齡段出現(xiàn)藥源性腎損傷患者的血肌酐、血尿素氮水平見表2。所有患者的腎損傷癥狀出現(xiàn)時(shí)間均為用藥后6～120 h，平均出現(xiàn)時(shí)間(40.7±8.4) h。

表1 不同年齡段出現(xiàn)藥源性腎損傷患者的性別分布Tab 1 Distribution of genders in different age groups of patients with drug-induced renal injury

表2 不同年齡段出現(xiàn)藥源性腎損傷患者的血肌酐、血尿素氮水平Tab 2 Serum creatinine and blood urea nitrogen levels in different age groups of patients with drug-induced renal

2.2 患者的科室分布及藥源性腎損傷的臨床癥狀

85例藥源性腎損傷患者中，來自呼吸內(nèi)科的住院患者最多(34例，占40.00%)，其次為消化內(nèi)科(18例，占21.18%)和泌尿外科(7例，占8.24%)，上述3個(gè)科室合計(jì)59例(占69.41%)；另外，來自心血管內(nèi)科6例，普外科及骨科6例，皮膚科5例，兒科4例，腫瘤科5例。85例患者中，進(jìn)行尿液檢查的患者共45例(63頻次)；臨床癥狀方面，主要表現(xiàn)為血尿(26例)、蛋白尿(13例)及尿量變少(6例)，嚴(yán)重者發(fā)生急性腎衰竭(6例)，另外，出現(xiàn)尿白細(xì)胞、粉紅色絮狀尿、無尿及尿失禁等癥狀者共18例，皮疹、惡心及嘔吐等其他臨床表現(xiàn)者16例。

2.3 引發(fā)腎損傷的抗菌藥物情況

85例藥源性腎損傷患者中，致腎損傷病例數(shù)排序居前4位的抗菌藥物類別分別為氨基糖苷類(24例，占28.24%)、氟喹諾酮類(18例，占21.18%)、β-內(nèi)酰胺類(15例，占17.65%)和糖肽類(8例，占9.41%)；給藥途徑方面，靜脈滴注給藥77例(占90.59%)，口服給藥7例(占8.24%)，肌內(nèi)注射給藥1例(占1.77%)，見表3。

2.4 藥源性腎損傷的轉(zhuǎn)歸情況

85例藥源性腎損傷患者中，采取停藥者55例，給予改善腎功能輔助藥物者30例(68頻次)；治愈42例(占49.41%)，好轉(zhuǎn)35例(占41.18%)，持續(xù)6例(占7.06%)，有后遺癥2例(占2.35%)。

表3 引發(fā)腎損傷的抗菌藥物類別、藥品、給藥途徑及劑量Tab 3 Classification, drugs, administration route and dosage of antibiotics causing renal injury

3 討論

腎臟在人體內(nèi)藥物代謝中起著重要作用，是排除代謝產(chǎn)物及毒物的重要器官[6]。當(dāng)抗菌藥物大劑量使用或增加給藥次數(shù)且長(zhǎng)期使用后，在腎臟組織內(nèi)蓄積成一定的濃度，就會(huì)引起不良反應(yīng)或顯著增加毒性反應(yīng)的發(fā)生概率，主要表現(xiàn)為尿液異常、血肌酐和血尿素氮等指標(biāo)水平升高等。尤其是腎功能日益衰減或自身具有不良生活習(xí)慣的中老年人，可能合并多種復(fù)雜疾病，需要聯(lián)合應(yīng)用多種具有潛在腎損傷作用的藥物。藥學(xué)監(jiān)護(hù)可起到至關(guān)重要的作用，可以使藥師與醫(yī)護(hù)人員緊密聯(lián)系，安全、高效、經(jīng)濟(jì)地使用藥物，提高用藥安全性。

根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)分析結(jié)果可知，臨床應(yīng)用具有腎毒性的抗菌藥物時(shí)，需重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)：(1)應(yīng)用群體。與其他報(bào)道相似[7]，特別容易發(fā)生藥源性腎損傷的患者多為男性和中老年人群，這可能與其生理功能和免疫功能、適應(yīng)能力衰退或疾病有關(guān)，醫(yī)藥工作者應(yīng)對(duì)該部分患者給予重點(diǎn)關(guān)注。(2)給藥方式及間隔時(shí)間。靜脈給藥途徑易引起較多的不良反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格按照患者感染程度依次選擇口服、肌內(nèi)注射和靜脈滴注給藥方式。郭東杰等[8]研究結(jié)果顯示，氨基糖苷類抗菌藥物在正常情況下1日3次給藥也不會(huì)有明顯蓄積，但在腎功能不全時(shí)，其半衰期延長(zhǎng)至40 h，1日1次給藥也可以引起藥物在腎臟內(nèi)的蓄積。因此，在應(yīng)用該類藥物時(shí)，要遵循《抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則》，注意個(gè)體化用藥，必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，給予患者最大的安全保障[9]。(3)用藥選擇及癥狀觀察。雖然目前應(yīng)用的抗菌藥物所致腎損傷大多是可逆的，即停藥后癥狀消失，但在用藥時(shí)一定要密切觀察患者的使用情況，做好不良反應(yīng)防治工作。特別是臨床應(yīng)用較多的氨基糖苷類、氟喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類等抗菌藥物，以及四環(huán)素類抗菌藥物、抗結(jié)核桿菌藥利福平和抗真菌藥兩性霉素B等，在臨床應(yīng)用中需引起注意[10]。氨基糖苷類抗菌藥物致腎損傷的癥狀主要表現(xiàn)為非少尿型急性腎衰竭、腎小管功能損害綜合征等[11]。氟喹諾酮類抗菌藥物可析出結(jié)晶，導(dǎo)致阻塞性腎損傷，主要有急性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死2種類型[12]。文獻(xiàn)報(bào)道，345例β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物所致腎損傷中，有93.04%涉及頭孢菌素類抗菌藥物，且其腎毒性與用藥劑量、用藥時(shí)間有關(guān)，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿和腎衰竭[13]。文獻(xiàn)報(bào)道，萬古霉素及去甲萬古霉素相關(guān)腎毒性大多是由于聯(lián)合應(yīng)用他克莫司、兩性霉素B、妥布霉素或其他氨基糖苷類抗菌藥物[14-16]，現(xiàn)我院已較少使用該類藥物。總之，臨床上應(yīng)盡量避免具有腎毒性藥物的聯(lián)合應(yīng)用，并注意血藥濃度的監(jiān)測(cè)，引導(dǎo)和加強(qiáng)患者嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，提高用藥依從性，從而保障患者的安全。(4)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要性。藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)于藥源性腎損傷的防治是十分必要的，通過藥師參與臨床治療，建立患者用藥檔案，達(dá)到及時(shí)發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的潛在或現(xiàn)存問題，并解決臨床中出現(xiàn)的多重耐藥問題[17]；同時(shí)，可以預(yù)防用藥問題的發(fā)生，避免經(jīng)驗(yàn)用藥、濫用抗菌藥物，提高用藥安全性。

綜上所述，抗菌藥物所致腎損傷在臨床上常有發(fā)生，藥源性腎損傷與患者的年齡、性別、體征以及用藥種類、給藥途徑、劑量和間隔時(shí)間等均有關(guān)系，臨床用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的合理應(yīng)用，建立有效的藥學(xué)服務(wù)系統(tǒng)。用藥前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者既往病史、過敏史；對(duì)于中老年、腎功能不全和既往有過敏史等高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群，用藥期間更應(yīng)密切關(guān)注其腎功能，必要時(shí)適當(dāng)調(diào)整用藥方案，以減少藥源性腎損傷的發(fā)生。