何吉洪，練湘紅

顱腦外傷后腦組織損傷的嚴重程度由原發(fā)性損傷決定，由撞擊時所傳遞的動能引起，再加上大量的繼發(fā)性損傷反應，幾乎不可避免地加重原發(fā)性損傷。當頭部外傷導致腦挫傷時，出血性病變通常在撞擊后的最初幾個小時內(nèi)進展，或擴大或發(fā)展為新的、非連續(xù)的出血性病變，這種現(xiàn)象稱為挫傷出血性進展（hemorrhagic progression of contusion，HPC）[1]。由于出血性挫傷標志著挫傷腦組織基本完全喪失功能，而且血液是大腦可接觸到的毒性最強的物質之一，因此HPC是創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）后最嚴重的繼發(fā)性損傷類型之一。國外一次大規(guī)模創(chuàng)傷性腦實質內(nèi)出血試驗（traumatic intracerebral hemorrhage，TICH）表明，進行早期手術可能是治療TICH寶貴的工具，特別是在格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）9～12分時[2]。早期的研究顯示，原發(fā)性腦損傷時，腦微血管破裂導致持續(xù)出血是HPC的重要原因，于是產(chǎn)生持續(xù)出血可能是由于顯性或隱性凝血功能障礙導致的觀點，促使人們嘗試用重組因子Ⅶa等藥物使凝血功能正?；痆3,4]。最近，一種新的機制被假設可以解釋HPC，包括延遲的、進行性微血管衰竭所引發(fā)的影響[5]。本文描述一例重型顱腦損傷遲發(fā)性腦內(nèi)出血的治療過程，并回顧相關文獻闡述在頭部創(chuàng)傷后導致遲發(fā)性挫傷后腦出血的進展性微血管衰竭的機制。

1 臨床資料

患者，男，54歲8月，因“外傷后意識障礙1 h”入院。入院時生命體征穩(wěn)定，神志淺昏迷，刺痛睜眼，能發(fā)音，刺痛肢體躲避，GCS評分9分，四肢張力稍高，頸阻陽性。急診頭顱CT示雙側額顳部腦挫傷伴小血腫形成，左側額顳頂部硬膜下血腫，最厚約0.8 cm；右側顳部少量硬膜外血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦組織腫脹，中線結構右偏，右側顳骨、枕骨骨折，顱內(nèi)積氣，右側乳突少許積血（圖1A）。診斷：雙側額葉腦挫傷伴小血腫、左側額顳頂部硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、右側顳部硬膜外血腫、右側枕骨、顳骨骨折、后枕部頭皮挫傷伴血腫。入院后急診全麻下行開顱左側額顳葉多發(fā)腦挫傷伴血腫清除術、顱內(nèi)減壓術。術后給予支持治療并順利脫機拔管，治療相關并發(fā)癥?；颊呱w征平穩(wěn)，意識較前恢復。分別于術后第1天及術后第1周復查頭顱CT（圖1B、圖1C），結果提示術區(qū)及腦內(nèi)未見遲發(fā)性出血。術后2周患者出現(xiàn)意識加深呈嗜睡狀，混合型失語，復查頭顱CT示額葉、顳葉腦內(nèi)均有遲發(fā)性血腫（圖1D）。出血量未達到手術指征，予以脫水等內(nèi)科治療后患者癥狀逐漸好轉出院。治療期間定期復查血常規(guī)、凝血功能及CRP（表1）。

表1 患者凝血檢測及CRP結果

2 討論

2.1 凝血功能障礙導致延遲性出血觀點

早期研究表明，原發(fā)性腦損傷時微血管破裂導致持續(xù)出血是遲發(fā)性出血的原因。有人認為持續(xù)出血可能是由于明顯或潛在的凝血功能障礙[6]。TBI的文獻中，凝血障礙往往是廣泛定義為任何擾動患者血液凝固參數(shù)，可能包括延長PT、國際標準化比率（international normalized ratio，INR）、部分活化凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT），或者減少血小板（platelets，PLT）計數(shù)[3]。Lustenberger等[4]對獨立的重度TBI的研究發(fā)現(xiàn)，多達45%的患者發(fā)生凝血功能改變，凝血功能障礙可在損傷后5 d內(nèi)發(fā)生，其發(fā)生率與損傷的嚴重程度呈線性相關。外源性凝血通路的彌漫性激活可能導致彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），隨后凝血因子消耗可能是出血傾向的基礎。也有其他的解釋，當組織損傷和灌注不足同時存在時，凝血功能障礙更容易發(fā)生，其中蛋白C通路可能起重要作用。然而，一些研究報告PT的測量值和HPC的發(fā)病率無明顯的關系，Tian等[7]觀察到，在CT顯示進行性損傷的患者中，只有7.4%的患者PT升高。本文患者的凝血功能在入院后的2周內(nèi)未見明顯變化。

圖1 患者病程中頭顱CT

2.2 細胞和分子事件導致遲發(fā)性出血觀點

最近一種新的觀點認為受傷時動能不足以使微血管破壞，但足以誘導一系列不適應的分子事件導致微血管破壞，從而導致延遲性斑點狀出血。在腦組織的血管系統(tǒng)中，大血管和微血管的血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞對機械力非常敏感。許多涉及整合素、離子通道和轉錄因子的信號通路形成這種機械力敏感性，其中兩個轉錄因子，特異性蛋白1（Specific protein 1，Sp1）和核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB），都極易受機械力影響[8]，兩者都在磺酰脲類受體1（Sulfonylurea receptor 1，Sur1）的轉錄調(diào)控中發(fā)揮關鍵作用[9,10]。Sur1形成NCCa-ATP通道的調(diào)節(jié)亞基，它與微血管功能障礙有關，包括水腫形成和顱腦損傷后的遲發(fā)性出血。此外，直接與Sur1轉錄相關的Sp1和NF-κB（p65）在受到顱腦損傷的瞬間被激活并發(fā)生核易位。傷后幾個小時，同一區(qū)域的微血管開始顯示新表達的Sur1（該通道的成孔亞基尚未被研究）。轉錄上調(diào)后，Sur1調(diào)控通道的打開與血管內(nèi)皮細胞腫脹和神經(jīng)元、星形膠質細胞和內(nèi)皮細胞的死亡有關[10]。內(nèi)皮細胞的死亡導致毛細血管破裂。半暗帶腦組織免疫標記顯示出血發(fā)生的半暗帶區(qū)域毛細血管節(jié)段縮短、斷裂[12]。毛細血管破裂導致血液外溢，形成瘀點出血。損傷后12 h內(nèi)，瘀點出血繼續(xù)形成、增多并合并，導致HPC逐漸積累。由此可見，本例患者的CRP在最初5 d內(nèi)逐漸升高，一系列分子事件持續(xù)存在，2周左右出血位于原發(fā)挫傷灶周圍。

本文顯示腦挫傷后遲發(fā)性出血發(fā)生之前凝血功能未見明顯異常，然而反應炎癥劇烈程度的CRP卻存在一個明顯的峰值。同時回顧相關基礎與臨床研究，表明挫傷后腦組織一系列分子事件在再次出血中的重要作用。由于經(jīng)治療后遲發(fā)性出血病例相對較少，有必要擴大臨床研究規(guī)模來支持該觀點。腦挫傷后出血進展的發(fā)生是延遲的，通常在患者接受治療的數(shù)小時后，這意味著應該有時間采取行動，防止這種可怕的現(xiàn)象發(fā)生。只有在更好地了解潛在分子機制的情況下才能有效防治遲發(fā)性出血進展。