明霞光，楊淼，李強，尤曉涵

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）多發(fā)于中老年人，具有較高的致殘率和病死率[1]。治療ACI的主要策略包括：超早期溶栓、抗血小板、抗凝、強化降脂、腦保護等治療，但療效仍不理想[2]。因此，如何減輕缺血組織氧化應(yīng)激、促進神經(jīng)功能恢復(fù)、改善患者日常生活能力成為治療ACI的關(guān)鍵。長春西汀作為腦血管擴張劑，可改善缺血區(qū)域血液循環(huán)，促進細胞代謝[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4,5]，氧化應(yīng)激損傷和血管內(nèi)皮功能異常與ACI的發(fā)生有關(guān)，關(guān)于長春西汀聯(lián)合常規(guī)支持治療對ACI患者氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能作用報道尚少，故此，本研究將長春西汀與常規(guī)支持治療聯(lián)合應(yīng)用治療ACI，并通過分組對照試驗對其療效進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月至2018年4月收治的ACI患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實；近1月內(nèi)未使用其他抗炎、抗脂、免疫抑制藥物治療；均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常；頭顱CT證實為腦出血；合并惡性腫瘤；合并先天性腦血管畸形；長春西汀過敏。全部患者按隨機數(shù)字表法分為2組各50例：①對照組，男22例，女28例；年齡40～76歲，平均（52.20±3.80）歲；發(fā)病時間3～21 h，平均（14.23±3.14）h；基底節(jié)區(qū)腦梗死17例，多發(fā)腦梗死18例，腔隙性腦梗死15例；高血壓病18例，高血脂19例，糖尿病13例。②聯(lián)合組，男24例，女26例；年齡44～75歲，平均（51.50±4.30）歲；發(fā)病時間4～20 h，平均（13.12±3.30）h；基底節(jié)區(qū)腦梗死19例，多發(fā)腦梗死15例，腔隙性腦梗死16例；高血壓17例，高血脂18例，糖尿病15例；2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

2組均給予降壓、降糖、降脂等對癥治療及常規(guī)治療：腸溶阿司匹林（江蘇平光制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H32026317，25 mg×100片），0.1 g/d，口服；瑞舒伐他汀鈣膠囊（魯南制藥集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080236，5 mg×14片），10 mg/d，口服；治療14 d。聯(lián)合組另給予長春西汀，將30 mg長春西?。ê颖敝峭镏扑幱邢薰?，國藥準(zhǔn)字H20040837）溶于250 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d，治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損評估 在治療前后，2組均根據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評估神經(jīng)功能缺損程度，滿分為42分，評分越高神經(jīng)功能缺損越嚴重。

1.3.2 臨床療效評估 治療2周后，參考NIHSS評分評估療效[7]：NIHSS評分減少＞95%，癥狀和體征消失，為基本痊愈；NIHSS評分減少≤95%且70%以上，癥狀和體征顯著改善，為顯效；NIHSS評分減少≤70%且30%以上，癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，為有效；NIHSS評分減少≤30%，癥狀和體征無變化或死亡，為無效。總有效率=有效率+顯效率+基本痊愈率。

1.3.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測 在治療前后，抽取受試者5 mL空腹肘正中靜脈血進行檢測，采用硫代巴比妥酸顯色法檢測血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，酶標(biāo)多克隆抗體夾心法檢測血清氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）水平，鄰苯三酚自氧化比色分析法檢測血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（high performance liquid chromatography-mass spectrometry，HPLC-MS）測定血清谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平；Griess法檢測血清一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）和血管性假血友病因子（Von Willebrand factor，vWF）水平。

1.3.4 不良反應(yīng)情況比較 統(tǒng)計治療期間2組頭痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.00統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，獨立樣本和配對t檢驗，計數(shù)資料以[例(%)]表示，理論頻數(shù)在0～5間的組間計數(shù)資料進行校正檢驗，理論頻數(shù)＞5的組間計數(shù)資料進行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組NIHSS評分比較

治療期間聯(lián)合組死亡2例，對照組死亡3例。2組治療后NIHSS評分均降低（P＜0.05），且治療后聯(lián)合組的NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后NIHSS評分對比（分，±s）

表1 治療前后NIHSS評分對比（分，±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05

組別對照組聯(lián)合組t值P值例數(shù)47 48治療前15.24±2.12 15.57±2.29 0.728 0.468治療后9.35±1.17①4.23±1.79①16.465 0.000

2.2 2組臨床療效比較

對照組基本痊愈4例（8.00%），顯效8例（16.00%），有效20例（40.00%），無效18例（36.00%），總有效率64.00%（32/50）；聯(lián)合組基本痊愈7例（14.00%），顯效25例（50.00%），有效9例（18.00%），無效9例（18.00%），總有效率82.00%（41/50）。2組臨床療效等級分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.712，P=0.027），聯(lián)合組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.110，P=0.043）。

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對比

2組患者治療前血清氧化應(yīng)激指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后2組血清ox-LDL、MDA、ET-1、vWF水平較治療前降低（P＜0.05），血清SOD、GSH-Px、NO水平升高（P＜0.05），且治療后聯(lián)合組的血清ox-LDL、MDA、ET-1、vWF水平均低于對照組（P＜0.05），血清SOD、GSH-Px、NO水平高于對照組（P＜0.05），見表2。

2.4 2組不良反應(yīng)情況對比

對照組惡心、嘔吐2例（4.26%），頭痛2例（4.26%），肝腎功能異常1例（2.13%），總發(fā)生率10.64%（5/47）；聯(lián)合組惡心、嘔吐5例（10.42%），頭痛5例（10.42%），肝腎功能異常3例（6.25%），總發(fā)生率27.08%（13/48）。2組頭痛、惡心、嘔吐、肝腎功能異常發(fā)生率相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.182，P=0.041）。

3 討論

ACI的發(fā)病原因有很多，通常是由于供給腦組織血液的動脈出現(xiàn)粥樣硬化和血栓，致使管腔變窄、堵塞，從而導(dǎo)致腦供血不足[8]。臨床常給予ACI患者抗血小板、降低顱壓、改善腦循環(huán)等對癥藥物進行治療，然而仍有部分患者氧化應(yīng)激損傷和血管內(nèi)皮功能未得到顯著改善，療效不理想[9]。因此，本研究旨在探討高效的治療方案。

本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組的NIHSS評分顯著低于對照組（P＜0.05），總有效率高于對照組（P＜0.05），說明長春西汀聯(lián)合常規(guī)治療ACI可有效改善神經(jīng)功能，增強臨床療效。腸溶阿司匹林可以抑制環(huán)氧化酶的合成，進而抑制血小板聚集[10]。瑞舒伐他汀鈣是一種還原酶抑制劑，可選擇性抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A，降低膽固醇，減緩動脈粥樣硬化，保護腦組織[11]。長春西汀是一種強親脂性的吲哚類生物堿，易穿透血腦屏障，一方面可提高紅細胞變性能力，減少血小板聚集量，降低血液黏度，從而減少血液流動阻力，另一方面能抑制Ca2+依賴性磷酸二酯酶活性，擴張腦血管，改善缺血區(qū)微循環(huán)，還可以消除氧自由基，避免細胞內(nèi)Ca2+負荷量過大，阻礙過氧化脂質(zhì)合成[12]。謝珺超等[13]研究發(fā)現(xiàn)，長春西汀可有效減輕ACI患者神經(jīng)功能損傷，與本研究結(jié)果一致。

本研究中，治療后聯(lián)合組的血清ox-LDL、MDA水平低于對照組（P＜0.05），SOD、GSH-Px水平高于對照組（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥能有效抑制氧化應(yīng)激。ox-LDL能抑制NO合成、釋放，提高血管通透性，加快動脈粥樣硬化[14]。MDA能發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細胞膜通透性升高、腦組織微血管內(nèi)皮細胞死亡，從而引起腦組織壞死。ox-LDL、MDA作為氧化指標(biāo)，其水平與腦組織損傷程度關(guān)系密切。SOD和GSH-Px是機體自由基清除劑，常作為抗氧化指標(biāo)，可抑制腦梗死中氧自由基惡性循環(huán)，減輕其對缺血半暗帶殘存神經(jīng)元損害，修復(fù)受損細胞[15]。長春西汀作為長春胺衍生物，可促進缺血區(qū)腦組織對葡萄糖和氧的攝取利用，抑制乳酸代謝，增加腺嘌呤核苷三磷酸生成量，從而抑制活性氧生成，抑制過氧化脂質(zhì)合成[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組的血清ET-1、vWF水平均低于對照組（P＜0.05），NO水平高于對照組（P＜0.05），可知聯(lián)用長春西汀和常規(guī)治療ACI能改善血管內(nèi)皮功能。ET-1能與特異性受體結(jié)合，誘發(fā)腦血管痙攣，導(dǎo)致腦缺血。NO屬于生物活性物質(zhì)，由血管內(nèi)皮細胞合成，可阻礙血小板聚集、黏附，擴張血管。vWF作為大分子糖蛋白，多由血管內(nèi)皮細胞分泌。ET-1、NO及vWF水平變化均可反映血管內(nèi)皮功能是否損傷[17]。長春西汀可降低全血黏性，抑制血小板聚集，減少腦血管阻力[18]，改善血管內(nèi)皮功能，但其機制還需進一步研究。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的總不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組（P＜0.05），提示臨床應(yīng)用長春西汀時，應(yīng)嚴格控制劑量，以避免對機體產(chǎn)生明顯損害。

表2 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對比（±s）

表2 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對比（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05

組別對照組聯(lián)合組t值P值例數(shù)47 48 ox-LDL/(μg/L)治療前775.82±103.65 781.73±101.01 0.287 0.775images/BZ_53_1238_1451_1273_1485.pngimages/BZ_53_1773_1451_1808_1485.png治療后691.62±87.21①489.56±89.13①11.163 0.000 SOD/(kU/L)治療前87.56±12.47 86.21±11.34 0.552 0.582治療后98.49±12.59①107.23±13.21①3.300 0.001 MDA/(mmol/L)治療前7.91±0.98 7.83±1.21 0.354 0.724治療后7.30±1.76①6.13±2.22①2.843 0.005組別對照組聯(lián)合組t值P值GSH-Px/(mg/L)治療前87.23±11.58 86.35±11.69 0.369 0.713治療后96.62±12.15①117.26±12.45①8.176 0.000images/BZ_53_842_1829_876_1864.pngET-1/(ng/mL)治療前98.56±11.69 97.23±12.15 0.544 0.588治療后80.26±11.89①58.36±11.47①9.137 0.000images/BZ_53_1325_1829_1359_1864.pngNO/(μmol/L)治療前42.72±9.10 43.21±9.43 0.258 0.797治療后55.28±11.43①72.39±11.19①7.373 0.000images/BZ_53_1783_1829_1818_1864.pngvWF/%治療前211.35±13.21 211.41±13.56 0.022 0.983治療后176.31±15.94①149.25±15.16①8.480 0.000