史冠軍 夏奧 馬瑞卿 王冰 翟喜超 安魯彪 許洪斌

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是具有分泌黏液蛋白功能的腫瘤細胞在腹腔內(nèi)廣泛種植并產(chǎn)生大量膠凍樣黏液腹水所引起的臨床癥候群，臨床主要表現(xiàn)為腹圍增大、腹脹、納差、消化道梗阻等。PMP臨床罕見，每年發(fā)病率約（1～3）/100萬［1］，最常起源于闌尾，而非闌尾來源PMP僅占6%～12.8%，后者國內(nèi)外文獻均罕有報道［2］。在疾病早期，PMP患者多無特異性臨床表現(xiàn)或體征，術(shù)前診斷困難。目前國際公認的PMP首選治療方案為細胞減滅術(shù)（cytoreduction surgery，CRS）和腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal che?motherapy，HIPEC）［3-4］。既往已有大樣本量的闌尾來源PMP回顧性研究報道，結(jié)果證實了CRS+HIPEC在治療闌尾來源PMP中的療效。而對于非闌尾來源PMP相關文獻較少，CRS+HIPEC在該部分患者中的臨床應用價值尚不明確。為進一步探討非闌尾來源PMP的臨床病理特征及診斷、治療、預后，本研究對非闌尾來源PMP患者的臨床資料進行回顧性分析，總結(jié)其臨床特征并對CRS+HIPEC在該部分患者中的治療安全性及療效進行評價。

1 材料與方法

1.1 病例資料

從2011年10月至2019年2月于航天中心醫(yī)院接受手術(shù)治療的PMP患者數(shù)據(jù)庫中篩選出經(jīng)病理證實為非闌尾來源PMP的患者34例。統(tǒng)計資料包括臨床病理特征、治療數(shù)據(jù)及術(shù)后隨訪信息等。其中PMP的病理分類目前參照2016年國際腹膜表面腫瘤協(xié)作小組（PSOGI）基于柏林腹膜腫瘤世界大會所討論得出的專家共識［5］，將PMP 分為無細胞性黏液、腹膜低級別黏液癌、腹膜高級別黏液癌和腹膜高級別黏液癌伴印戒細胞四類，但該共識并未對非闌尾來源PMP 進行詳細的描述及介紹。世界衛(wèi)生組織（WHO）2010年版的PMP 分類標準指出非闌尾來源PMP病理分級與闌尾來源PMP判斷標準一致［6］。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查 所有患者入院后均需完善血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，腫瘤標志物（CEA、CA125、CA199）等檢測。完善腹盆腔增強CT及胃、腸鏡等影像學檢查，CT檢查時需同時口服胃腸顯影劑。

1.2.2 手術(shù)及輔助治療 本組所有患者均行手術(shù)治療，開腹探查后，首先評估腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI），然后根據(jù)探查情況行CRS手術(shù)，術(shù)中盡可能清除所有腫瘤組織。CRS 包括臟器切除和腹膜切除，必須切除部分：雙側(cè)腹壁腹膜、盆腔腹膜、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、雙側(cè)卵巢（女性）及闌尾。雙側(cè)膈肌腹膜視受累情況選擇性切除。酌情切除受累的組織器官，如右半結(jié)腸、脾臟、子宮、乙狀結(jié)腸及部分直腸、膽囊等。CRS完成后行封閉式HIPEC，常用藥物為順鉑、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶等，溶劑為0.9%氯化鈉注射液。灌注速度控制在600～800 mL/min，溫度控制在（43±0.5）℃，持續(xù)時間60～90 min。應用順鉑灌注前給予充分補液水化，必要時給予利尿劑，保證尿量＞100 mL/h。灌注結(jié)束后重新進腹，吸凈殘余灌注液，徹底止血并沖洗腹腔，重建消化道或腸造瘺。最后評估細胞減滅程度（completeness of cancer cytoreduction，CC），評分標準：CC-0：無肉眼可見殘余腫瘤；CC-1：殘留腫瘤直徑＜2.5 mm；CC-2：2.5 mm≤殘余腫瘤直徑≤2.5 cm；CC-3：殘余腫瘤直徑＞2.5 cm，其中CC-0～1被定義為完全性CRS。術(shù)后根據(jù)患者情況輔助行1～6次腹腔熱灌注化療。所有患者術(shù)前及術(shù)后均不常規(guī)采用靜脈化療［7］。

1.2.3 隨訪 患者術(shù)后每6個月復查腹盆腔增強CT及腫瘤標記物（CEA、CA199、CA125）。定期通過電話進行隨訪，主要內(nèi)容包括一般情況和生存狀態(tài)。隨訪起點為出院日期，終點為死亡日期或最后隨訪時間。隨訪時間截止至2019年5月1日。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用Excel 2016、SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。Kaplan-Meier方法計算總生存，生存比較采用Log rank檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床病理特征

34 例患者中，男性16 例，女性18 例，平均年齡51.7（14～77）歲。首次就診表現(xiàn)為：腹脹19 例，腹部包塊6例，體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物增高、腹水、腹部占位4 例，便血2 例，消瘦、乏力2 例，術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)1 例。腹部體征：腹部膨隆20例，可觸及腹部腫物18例，腹水征陽性20例，伴腹股溝疝2例。實驗室檢查：血腫瘤標志物正常3 例，CEA 增高19 例，CA125 增高27例，CA199 增高21 例。所有患者影像學檢查均提示腹腔內(nèi)囊實性占位、不同程度腹膜增厚或腹腔積液。10例行PET-CT檢查均未發(fā)現(xiàn)肝、肺等遠處臟器轉(zhuǎn)移；7 例行腹水脫落細胞學檢查，僅1 例查見癌細胞；5 例行腹腔腫物穿刺活檢，病理提示考慮惡性腫瘤，但無法判斷腫瘤來源（表1）。

2.2 手術(shù)相關參數(shù)

34 例患者全部接受手術(shù)治療，其中26 例接受HIPEC 治療。所有患者均接受闌尾切除并且病理證實為陰性。平均手術(shù)時間497.5（160～740）min，中位PCI 26（6～39）分，PCI＞20 分27 例（79.4%）；減瘤程度達到CC-0～1 為11 例（32.4%）；聯(lián)合臟器切除≤2個21 例（61.8%），臟器切除＞2 個13 例（38.2%）；行結(jié)腸或回腸造瘺6 例（17.6%）；3～4 級并發(fā)癥發(fā)生5 例（14.7%）（Clavien-Dindo classification 分級法），其中腸瘺3 例，腹腔出血1 例，消化道出血1 例，所有患者均在進一步積極治療后恢復正常生活狀態(tài)。圍手術(shù)期死亡3例，其中2例與手術(shù)并發(fā)癥有關，1例為意外事件死亡。平均住院時間32.5（20～81）天，術(shù)后平均住院時間23.6（11～68）天。

2.3 生存情況分析

中位隨訪時間12（1～46）個月。隨訪期間因腫瘤復發(fā)并再次接受手術(shù)4例，死亡9例，主要死亡原因為腸梗阻、腸瘺等。本組1、3年生存率分別為69.6%、53.5%（圖1）。生存單因素分析顯示影響預后的主要危險因素為：PCI（P=0.014），CC（P=0.006），術(shù)中灌注化療（P=0.016），術(shù)后灌注化療（P=0.007）。組織級別（P=0.192），病理來源（P=0.691）未體現(xiàn)出顯著相關性，考慮與樣本量較少有關。性別、年齡、腫瘤標志物、既往是否手術(shù)及化療、是否有淋巴結(jié)或脈管轉(zhuǎn)移無顯著性差異（表2）。

表1 34例患者一般臨床病理特征

?圖1 34例患者生存曲線

表2 34例患者生存單因素分析

3 討論

PMP 主要來源于闌尾黏液性腫瘤，發(fā)生機制：黏液性腫瘤破裂后，游離飄浮的黏液腫瘤上皮細胞在腹腔內(nèi)液體的流動和重力作用下，在腹腔內(nèi)積聚、種植和播散，臨床稱其為“再分布現(xiàn)像”［8］。PMP通常表現(xiàn)惰性生長，雖較少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，但在腹腔內(nèi)具有廣泛種植、無限生長的惡性生物學行為。在缺乏積極治療的情況下，黏液堆積對腹腔臟器產(chǎn)生壓迫，尤其是消化道，從而導致營養(yǎng)不良、腸瘺。非闌尾來源PMP 較少見，常見的非闌尾來源包括結(jié)腸、卵巢、臍尿管、胰腺、膽管、畸胎瘤等［9-11］。

因PMP 主要臨床特征為腹腔內(nèi)黏液性腹水蓄積，故臨床表現(xiàn)通常無明顯特異性，常見表現(xiàn)：腹脹、腹痛、腹圍增大、腹部包塊、腹水征等，隨著病情發(fā)展，可逐漸出現(xiàn)消耗性營養(yǎng)不良癥狀。對于闌尾來源的PMP 患者而言，首發(fā)表現(xiàn)可為類闌尾炎癥狀（58%），其次為腹圍增大（49%）、盆腔或上腹部包塊（44%）及腹壁疝（30%）［12］。本研究中34 例非闌尾來源PMP 患者主要癥狀為腹脹、腹圍增大20 例（58.8%）、腹盆腔部包塊18例（52.9%），與闌尾來源病例表現(xiàn)基本相當。

術(shù)前檢查判斷PMP來源存在較大局限性。血清CEA、CA125及CA199為PMP患者最常用的腫瘤標記物，但并未體現(xiàn)出來源相關性。本研究中33 例（91%）存在1～3 項腫瘤標記物異常，與來源無顯著相關性，對術(shù)前明確診斷無特異性，但值得一提的是在術(shù)后對預測復發(fā)及評估治療效果中有一定的指導意義［13-15］。影像學檢查為PMP 術(shù)前診斷的另一重要手段，PMP 的超聲檢查表現(xiàn)為腹腔大量移動性差伴有不均質(zhì)點狀等回聲，而CT 主要表現(xiàn)腹腔彌漫性積液，肝脾周圍有“鋸齒或扇貝樣”壓跡、網(wǎng)膜餅及腹盆腔包塊［16-17］。本組患者影像學檢查均提示腹腔內(nèi)囊實性包塊及腹腔不等量積液，無法明確診斷或判斷來源。PET-CT對PMP診斷價值有限，但可以明確有無腹腔外轉(zhuǎn)移［18］。腹水穿刺脫落細胞學檢查陰性率較高，然而抽出“膠凍樣”黏液對PMP 的診斷有重要價值。本研究有31例術(shù)前檢查腫瘤標志物增高；7例行腹水脫落細胞學檢查，僅1例查見癌細胞；5例行腹腔腫物穿刺活檢，病理提示考慮惡性腫瘤，但無法明確判斷腫瘤來源。

對于PMP來源判斷的金標準為病理對原發(fā)病灶的評估以及相關的免疫組織化學指標。Baratti 等［2］認為，非闌尾來源PMP 的免疫組織化學指標多表現(xiàn)為CDX-2、CK-20 以及MUC-2 陽性，CK-7 及MUC-5AC可能陽性，與闌尾來源PMP基本類似，尤其是小腸型的卵巢黏液腫瘤或成熟畸胎瘤，免疫組化類型可能與闌尾來源完全一致［19-22］。因此，對于無法取到原發(fā)病灶的病例，單憑免疫組織化學判斷腫瘤來源仍有較大局限性，本研究中有6 例（17.6%）患者免疫組織化學提示消化道來源，但并未找到確切原發(fā)病灶，結(jié)合患者既往闌尾切除病理，最終診斷為非闌尾來源PMP?？傮w而言，PMP 是一系列不同來源腫瘤的統(tǒng)一臨床表現(xiàn)綜合征，原發(fā)病灶切除及病理檢查是確診腫瘤來源的唯一手段。

CRS+HIPEC作為目前國際公認的PMP標準治療方案，一系列大樣本量回顧性研究已經(jīng)證實其在闌尾來源PMP 中的臨床治療價值。而非闌尾來源PMP，目前尚未見較大樣本量研究報道。在既往文獻中，非闌尾來源PMP報道最大樣本量為27例，但該研究未對其生存結(jié)局進行報道［23］。

有闌尾來源PMP行CRS+HIPEC治療的研究結(jié)果指出，接受根治性手術(shù)（CC-0～1）治療后的患者10年生存率高達54%～70%，而接受非根治切除（CC-2～3）的患者5年生存率僅為20%～39%［24-27］。本研究中11例患者達到CC-0～1，1例患者隨訪期間死亡，3年總生存率高達90.9%，而非根治切除的患者中，3年總生存率為25.9%，與闌尾來源PMP生存結(jié)局基本類似。既往研究中Baratti等［2］對19例非闌尾來源的PMP與207例闌尾來源PMP的生存率進行對比，10年總生存率分別為62%、63.4%（HR=1.51；P=0.278），兩者之間差異無統(tǒng)計學意義。從上述結(jié)論看，PMP生存似乎與來源無明顯相關，無論何種組織來源，對治療決策并無決定性影響，CRS+HIPEC仍是首選治療方案，對于可達到臨床根治的患者，非闌尾來源的PMP患者同樣可以獲得良好的生存結(jié)果。

本研究結(jié)果表明，與闌尾來源PMP不同的是，非闌尾來源PMP 患者病理以高級別腫瘤為主，而據(jù)既往文獻闌尾來源PMP 多為低級別，約占整體的70%左右。本研究結(jié)果中，除外3 例病理級別不詳?shù)幕颊?，高級別或伴印戒細胞的病例數(shù)占77%，尤其是結(jié)腸來源的15例患者，除1例未知病理級別外，均為高級別PMP，此點是與闌尾來源PMP 的主要差別之一。預后相關危險因素分析表明，非根治性手術(shù)、術(shù)后未行腹腔熱灌注化療以及PCI＞20分是預后不良的主要危險因素，與既往闌尾來源PMP 相關研究基本一致［25-27］。雖然高級別與低級別未體現(xiàn)出顯著性差異，但可以看出低級別PMP 患者有著更優(yōu)的預后趨勢，顯著水平未達到預定值考慮與樣本量過少存在一定的因果關系。而不同組織來源之間無顯著存差異。

本研究存在部分局限性，首先為回顧性研究，樣本量較少，事件發(fā)生率低。其次，因為PMP病程進展緩慢，隨訪時間較短，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，本研究結(jié)論有待遠期進一步研究評價進行證實。

綜上所述，PMP 是一種臨床少見的低度惡性腫瘤，不同組織來源的PMP并無特異性臨床表現(xiàn)，不影響治療決策的選擇。本研究結(jié)果表明，CRS+HIPEC治療非闌尾來源PMP，效果良好，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率可以接受。