劉麗杰 梁月祥 何冬雷

近年來隨著D2標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)的推廣和化療及靶向治療的實(shí)施，胃癌患者生存率明顯提高［1-3］。中國胃癌患者預(yù)后依然較差，除了確診時(shí)絕大多數(shù)患者已處于進(jìn)展期外，也與多種臨床病理因素對(duì)胃癌患者預(yù)后產(chǎn)生影響相關(guān)［4-5］。有研究顯示，癌結(jié)節(jié)陽性胃癌患者生存率明顯降低［6-8］，癌結(jié)節(jié)與食管癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤預(yù)后相關(guān)［9-10］。在第8 版國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會(huì)（UICC/AJCC）結(jié)直腸癌TNM分期中，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)癌結(jié)節(jié)陽性被定義為N1c，并作為N 分期納入TNM 分期系統(tǒng)。而對(duì)于胃癌，癌結(jié)節(jié)對(duì)其生存預(yù)后的影響尚存在爭議，本研究回顧性分析胃癌手術(shù)患者的臨床病理資料，旨在探討癌結(jié)節(jié)在胃癌患者中的預(yù)后價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性收集2007年1月至2012年12月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的475 例胃癌手術(shù)患者的臨床病理資料。按2018年第8 版UICC/AJCC 分期標(biāo)準(zhǔn)予以TNM 分期。所有患者均無手術(shù)禁忌，術(shù)前均經(jīng)纖維胃鏡檢查確診，手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)病理檢查明確分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理檢查證實(shí)為胃腺癌；2）所有病例均行根治性手術(shù)切除（R0 切除）；3）進(jìn)展期胃癌接受D2 及以上淋巴結(jié)清掃，早期胃癌接受D1+淋巴結(jié)清掃；4）清掃淋巴結(jié)總數(shù)≥16 枚。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；2）肉眼或鏡下切緣癌細(xì)胞殘留（R1/R2 切除）；3）其他腫瘤病史患者；4）術(shù)前接受新輔助化療患者；5）臨床病理及隨訪資料不全的患者。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共312例具有完整隨訪資料的胃癌患者納入本研究。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 全組患者均接受胃癌根治術(shù)并獲得R0 切除，其中全胃切除207 例，遠(yuǎn)端胃切除105例。所有患者的術(shù)后輔助治療按TNM 分期進(jìn)行篩選。根據(jù)患者意愿，T1期高危患者及T2期以上患者接受了氟尿嘧啶類為主的輔助化療，化療方案包括：FOLFOX6、XELOX、SOX、替吉奧單藥或卡培他濱單藥，共196例患者接受術(shù)后輔助化療。

1.2.2 預(yù)后評(píng)估 本研究中癌結(jié)節(jié)指位于胃周脂肪組織中或胃區(qū)域淋巴結(jié)范圍內(nèi)無淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的腫瘤衛(wèi)星結(jié)節(jié)（圖1）。病理報(bào)告由2位病理科醫(yī)師分別閱片，主任醫(yī)師審核后簽發(fā)。根據(jù)術(shù)后病理報(bào)告中有無癌結(jié)節(jié)情況，將所有患者分為2 組：癌結(jié)節(jié)陰性組和癌結(jié)節(jié)陽性組。分析比較兩組患者的臨床病理特征及預(yù)后相關(guān)因素。研究納入的臨床病理因素包括性別、年齡、腫瘤部位、Borrmann 分型、腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、N 分期、TNM 分期、癌結(jié)節(jié)、術(shù)式、術(shù)后輔助化療、脈管癌栓及癌結(jié)節(jié)情況。

1.2.3 隨訪 術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后3～5年每6個(gè)月1次，5年以后每年1次。隨訪內(nèi)容包括病史詢問、體格檢查、血常規(guī)、血清CEA 和CA199、彩超、胸部及腹部CT；每年進(jìn)行1次胃鏡檢查。隨訪方式為門診、信訪和電話隨訪。末次隨訪日期為2017年12月，中位隨訪時(shí)間為63（1～115）個(gè)月。生存時(shí)間為胃癌根治術(shù)后至末次隨訪時(shí)間或死亡。

圖1 胃癌癌結(jié)節(jié)H&E染色結(jié)果

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分析采用二元Logistic回歸。采用Kaplan-Meier法計(jì)算各組生存率，Log-rank 法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，Cox 模型進(jìn)行單變量及多變量預(yù)后分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癌結(jié)節(jié)與臨床病理因素的關(guān)系

312例患者中，其中男性217例，女性95例；中位年齡59（27～81）歲。84 例（26.9%）存在癌結(jié)節(jié)。單因素分析顯示，Borrmann 分型、腫瘤大小、浸潤深度、N 分期、TNM 分期、脈管癌栓與癌結(jié)節(jié)陽性相關(guān)（表1）。多因素分析證實(shí)僅Borrmann分型、N分期和脈管癌栓是癌結(jié)節(jié)陽性的獨(dú)立相關(guān)因素（表2）。

2.2 癌結(jié)節(jié)對(duì)胃癌患者生存預(yù)后的影響

本組患者5年累積生存率為58.7%，單因素生存分析顯示年齡、腫瘤部位、Borrmann 分型、腫瘤大小、TNM分期、術(shù)式、癌結(jié)節(jié)和脈管癌栓與胃癌患者預(yù)后顯著相關(guān)（表3）。癌結(jié)節(jié)陰性組和陽性組5年累積生存率分別為67.5%和34.5%，兩組患者生存差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖2A）。化療組和未化療組5年生存率分別為62.2%和52.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)于癌結(jié)節(jié)陽性患者，接受術(shù)后輔助化療患者5年生存率為40.5%，明顯高于未接受術(shù)后輔助化療患者的20.0%（χ2=3.713，P=0.042）。多因素生存分析顯示，年齡、Borrmann Ⅲ/Ⅳ型、TNM 分期、癌結(jié)節(jié)和脈管癌栓是患者的獨(dú)立預(yù)后因素（表3）。

進(jìn)一步分層分析顯示，癌結(jié)節(jié)僅對(duì)N0～3a 期胃癌患者預(yù)后影響有顯著性差異，N3b期癌結(jié)節(jié)陰性組和陽性組患者預(yù)后無顯著差異（表4，圖2B～F）。

2.3 癌結(jié)節(jié)陽性胃癌患者預(yù)后分析

多因素分析顯示僅N分期、脈管癌栓和術(shù)后輔助化療是癌結(jié)節(jié)陽性胃癌患者獨(dú)立預(yù)后因素（表5，圖3）。術(shù)后輔助化療可改善癌結(jié)節(jié)陽性胃癌患者預(yù)后。

表1 癌結(jié)節(jié)與胃癌臨床病理因素的關(guān)系

表2 影響癌結(jié)節(jié)形成的多因素分析

表3 胃癌患者單因素及多因素預(yù)后分析

表4 分層分析癌結(jié)節(jié)對(duì)不同N分期胃癌患者預(yù)后影響

圖2 癌結(jié)節(jié)陽性和陰性胃癌患者生存曲線

圖3 癌結(jié)節(jié)陽性患者獨(dú)立預(yù)后因素生存曲線

3 討論

癌結(jié)節(jié)是指臟器周圍脂肪組織和系膜內(nèi)與原發(fā)腫瘤不連續(xù)的，無淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，但在淋巴結(jié)引流區(qū)域內(nèi)的腫瘤結(jié)節(jié)，也稱為腫瘤沉積或淋巴結(jié)外軟組織癌結(jié)節(jié)。其形成機(jī)制目前尚不明確，目前普遍認(rèn)為癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)脈管浸潤有關(guān)。本研究中癌結(jié)節(jié)需通過病理檢查、光鏡下證實(shí)為腫瘤結(jié)節(jié)，且無殘留淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，有別于腫瘤種植結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。在第5版TNM 結(jié)直腸癌分期指南首次納入癌結(jié)節(jié)的概念，其后隨著研究的深入，癌結(jié)節(jié)的組織學(xué)特征和判定標(biāo)準(zhǔn)被多次修正，最新的第8版分期指南將癌結(jié)節(jié)定義為漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸和直腸周圍組織內(nèi)的腫瘤種植，在無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)癌結(jié)節(jié)歸為N1c 期。研究發(fā)現(xiàn)胃癌中癌結(jié)節(jié)陽性率為10%～30%，癌結(jié)節(jié)陽性胃癌生存率明顯降低［6-8］。盡管癌結(jié)節(jié)在胃癌中較為常見，但其尚未納入胃癌分期，癌結(jié)節(jié)在胃癌中的價(jià)值仍需不斷研究和探索。

來自日本的一項(xiàng)研究顯示癌結(jié)節(jié)陽性率為14.3%，大直徑、浸潤型和未分化腫瘤以及伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜種植或肝轉(zhuǎn)移、脈管淋巴管浸潤者，癌結(jié)節(jié)陽性率明顯升高［11］。本研究癌結(jié)節(jié)陽性率為26.9%，Borrmann Ⅲ/Ⅳ型、腫瘤直徑較大者、伴有漿膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管癌栓的胃癌患者癌結(jié)節(jié)陽性率更高，并且Borrmann分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和存在脈管癌栓是癌結(jié)節(jié)陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究癌結(jié)節(jié)陽性率較上述研究高，可能與進(jìn)展期胃癌比例高、腫瘤分期偏晚有關(guān)。Borrmann Ⅲ/Ⅳ型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管癌栓是腫瘤侵襲性高、容易轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，可見癌結(jié)節(jié)陽性與腫瘤惡性程度及進(jìn)展相關(guān)，Yildiz等［12］認(rèn)為癌結(jié)節(jié)陽性胃癌生物學(xué)行為較差，治療上應(yīng)該采取更為有效的方案。國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，胃癌中癌結(jié)節(jié)陽性率在20%左右，癌結(jié)節(jié)與腫瘤分期、脈管神經(jīng)浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)［13-15］，與本研究結(jié)果一致。但癌結(jié)節(jié)又不同于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，王曉娜等［17］認(rèn)為癌結(jié)節(jié)是介入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜種植之間的一種轉(zhuǎn)移形式，治療上癌結(jié)節(jié)應(yīng)該和原發(fā)灶及其淋巴脂肪組織一并切除，以獲得根治性切除。

盡管癌結(jié)節(jié)尚未納入胃癌分期系統(tǒng)，但已有多項(xiàng)研究證實(shí)癌結(jié)節(jié)與胃癌患者預(yù)后相關(guān)。Sun等［6］研究發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)陽性胃癌患者預(yù)后與癌結(jié)節(jié)陰性T4a期胃癌類似，但明顯好于T4b 期胃癌患者生存，認(rèn)為癌結(jié)節(jié)應(yīng)該看做漿膜侵犯的一種形式，據(jù)此將癌結(jié)節(jié)納入T 分期系統(tǒng)，癌結(jié)節(jié)陽性視為T4a 期。Anup等［7］發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)是胃癌患者獨(dú)立預(yù)后因素，其臨床意義與漿膜侵犯類似，也建議將其納入TNM 分期系統(tǒng)。Jiang 等［8］研究發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)不僅是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素，而且是胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是腹膜播散的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議將癌結(jié)節(jié)納入N 分期系統(tǒng)。Liang等［14］近期發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)可引起胃癌N分期偏移，據(jù)此將癌結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)結(jié)合起來建立新的N 分期，證實(shí)納入癌結(jié)節(jié)的新分期比淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期可以更好預(yù)測胃癌患者生存。本研究證實(shí)癌結(jié)節(jié)與胃癌患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，癌結(jié)節(jié)陽性患者5年生存率明顯降低，分層分析發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)僅影響N0～3a 期胃癌患者預(yù)后，而對(duì)N3b期患者生存無明顯影響。本研究樣本量較小，因此，未將癌結(jié)節(jié)納入分期系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。胃癌中癌結(jié)節(jié)是否應(yīng)視為漿膜侵犯還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移目前尚無定論。盡管第8版結(jié)直腸癌TNM 分期指南中無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)癌結(jié)節(jié)被分類為N1c，而對(duì)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，癌結(jié)節(jié)并未納入分期系統(tǒng)，同樣，癌結(jié)節(jié)的數(shù)目在該版指南中也未考慮。Song等［16］將結(jié)直腸癌中癌結(jié)節(jié)作為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行分期，證實(shí)癌結(jié)節(jié)計(jì)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時(shí)可以更好預(yù)測結(jié)直腸癌患者生存。Mirkin 等［17］亦發(fā)現(xiàn)Ⅲ期結(jié)腸癌患者中癌結(jié)節(jié)預(yù)后價(jià)值與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)類似。關(guān)于癌結(jié)節(jié)的歸屬及起源，有學(xué)者根據(jù)來源將癌結(jié)節(jié)分為5種：脈管浸潤形成的癌結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移形成的癌結(jié)節(jié)、神經(jīng)鞘侵犯形成的癌結(jié)節(jié)、臟器周圍癌結(jié)節(jié)以及與原發(fā)腫瘤連續(xù)生長的癌結(jié)節(jié)［18］。然而目前尚無法確定胃癌中癌結(jié)節(jié)更傾向于哪種來源。即便如此，癌結(jié)節(jié)陽性應(yīng)視為胃癌預(yù)后差的標(biāo)志，本研究發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)陽性患者預(yù)后與N分期、有無脈管癌栓及術(shù)后輔助化療相關(guān)，對(duì)癌結(jié)節(jié)陽性者，即便是早期胃癌，術(shù)后輔助化療及密切隨訪也是必要的。本研究中化療組和未化療組生存無顯著差異，但癌結(jié)節(jié)陽性組接受化療患者生存率較未接受化療者明顯提高，可見，癌結(jié)節(jié)陽性患者從化療中獲益更多。

綜上所述，胃癌中癌結(jié)節(jié)存在與腫瘤浸潤性生長、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓等多種因素相關(guān)，癌結(jié)節(jié)陽性提示腫瘤惡性度高、生物學(xué)行為較差，患者預(yù)后不良。對(duì)癌結(jié)節(jié)高危因素患者，手術(shù)時(shí)需將胃周及淋巴引流區(qū)域內(nèi)淋巴脂肪組織與原發(fā)灶一并清除，以減少癌結(jié)節(jié)殘留，癌結(jié)節(jié)陽性胃癌患者術(shù)后需行輔助化療并密切隨訪。本研究為單中心回顧性研究、納入病例數(shù)較少，而且未考慮癌結(jié)節(jié)數(shù)目對(duì)預(yù)后的影響，癌結(jié)節(jié)的屬性及分期價(jià)值仍需進(jìn)行更深入的基礎(chǔ)研究及多中心、大樣本研究來探索和證實(shí)。