唐碧霞 李彩莉 鄢謝橋 李思明 遲志宏 斯璐 崔傳亮 毛麗麗 連斌 王軒 周莉 白雪 郭軍 盛錫楠

乳頭狀腎細(xì)胞癌（papillary renal cell carcinoma，pRCC）是腎細(xì)胞癌的第二大常見(jiàn)類型，占腎細(xì)胞癌的10%～15%［1-2］。根據(jù)病理學(xué)形態(tài)特征，pRCC主要分為Ⅰ型（嗜堿性）和Ⅱ型（嗜酸性）兩種亞型，其病理形態(tài)、分子生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)及預(yù)后均存在明顯差異［3-4］。目前，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的系統(tǒng)性治療研究，主要集中在占腎癌70%～75%左右的腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC），而對(duì)腎非透明細(xì)胞癌包括pRCC的大宗病例的研究較少，國(guó)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)尤其匱缺。本研究旨在通過(guò)回顧性分析轉(zhuǎn)移性pRCC 的臨床特征、系統(tǒng)治療方法及療效，進(jìn)一步了解該疾病的臨床生物學(xué)特點(diǎn)，為中國(guó)轉(zhuǎn)移性pRCC治療的策略制定提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 患者資料

收集2003年1月至2018年3月93例經(jīng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治經(jīng)病理確診為轉(zhuǎn)移性pRCC患者的臨床資料，包括性別、年齡、病理亞型、手術(shù)方式、IMDC評(píng)分（包括貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞增多、高鈣血癥、KPS評(píng)分＜80分、診斷到治療間隔不超過(guò)1年6項(xiàng)指標(biāo)）、轉(zhuǎn)移臟器、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative on?cology group，ECOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、病理Fuhrman分級(jí)、系統(tǒng)性抗腫瘤方案及療效等。

1.2 方法

1.2.1 療效評(píng)價(jià) 采用RECIST1.0/1.1 標(biāo)準(zhǔn)。每2 個(gè)月行腫瘤影像學(xué)檢查評(píng)估，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD 患者占總患者的比例，客觀有效率（overall response rate，ORR）為CR+PR 患者占總患者的比例，無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為患者開(kāi)始行抗腫瘤藥物治療至疾病進(jìn)展或任何原因停止治療的時(shí)間間隔，總生存期（overall sur?vival，OS）為患者開(kāi)始行抗腫瘤藥物治療至任何原因死亡的時(shí)間間隔。

1.2.2 隨訪 截止至2018年8月，患者中位隨訪時(shí)間23.1（1.6～143.2）個(gè)月，失訪率為5.3%（5/93）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)，單因素分析采用Kaplan-Meier 法，多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響患者療效及預(yù)后的影響因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

93例轉(zhuǎn)移性pRCC患者中，男女性比例約2：1，平均中位年齡為50.0（22～87）歲。Ⅱ型占95.7%（89/93），Ⅰ型占4.3%（4/93）。采用IMDC 預(yù)后模型進(jìn)行分層顯示，低、中、高?；颊叻謩e占14.0%（13/93）、46.2%（43/93）、39.8%（37/93），見(jiàn)表1。93例患者中行一線治療占96.8%（90/93），二線治療占47.3%（44/93），三線治療占15.1%（14/93）。系統(tǒng)性治療主要以小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）及雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamy?cin kinase，mTOR）抑制劑行靶向治療為主，包括舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼、依維莫司等。

表1 93例轉(zhuǎn)移性pRCC患者基本特征

2.2 療效分析

93 例轉(zhuǎn)移性pRCC 患者的中位OS 為（31.5±5.9）個(gè)月（95%CI為19.9～43.1）。采用IMDC 預(yù)后模型分層的低、中、高危患者的中位OS 分別為（100.0±32.8）個(gè)月（95%CI為36.2～164.6）、（38.3±8.2）個(gè)月（95%CI為22.2～54.5）、（16.4±1.2）個(gè)月（95%CI 為14.0～18.8），高危與低、中?；颊叩闹形籓S 相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），低危與中危患者的中位OS相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015，圖1A）。

90 例行一線靶向治療患者的ORR 為7.8%（7/90），DCR 為68.9%（62/90），中位PFS 為（6.6±0.5）個(gè)月（95%CI為5.6～7.6）。具體用藥見(jiàn)表2。行舒尼替尼治療患者的中位PFS 為（7.1±1.6）個(gè)月（95%CI 為3.9～10.3），行索拉非尼為（6.6±0.4）個(gè)月（95%CI 為5.9～7.3），兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08）。采用IMDC 預(yù)后模型分層的低、中、高?；颊咝幸痪€靶向治療的中位PFS 分別為（17.5±5.7）個(gè)月（95%CI 為6.4～28.6）、（7.1±2.3）個(gè)月（95%CI 為2.7～11.5）、（5.2±1.5）個(gè)月（95%CI 為2.2～8.2），高?；颊吲c低?；颊?、高危患者與中?；颊叩闹形籔FS相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002、P=0.01，圖1B）。44 例行二線靶向治療患者的ORR 為2.3%（1/44），DCR 為52.3%（23/44），中位PFS 為（2.8±0.4）個(gè)月（95%CI 為2.1～3.5）。行索拉非尼治療患者的中位PFS 為（2.5±0.2）個(gè)月（95%CI 為2.1～2.9），行舒尼替尼為（3.4±0.4）個(gè)月（95%CI 為2.6～4.2），行阿昔替尼為（3.2±0.0）個(gè)月（因例數(shù)少無(wú)95%CI區(qū)間）。14例行三線靶向治療患者ORR為0，DCR為14.3%（2/14），中位PFS（2.1±0.5）個(gè)月（95%CI為1.2～3.0）。見(jiàn)表2。

圖1 轉(zhuǎn)移性pRCC患者行IMDC預(yù)后模型分層的生存曲線

表2 轉(zhuǎn)移性pRCC患者的系統(tǒng)性靶向治療

2.3 預(yù)后因素

單因素分析采用Kaplan-Meier法，結(jié)果顯示IMDC評(píng)分（P＜0.001）、LDH＞1.5倍正常上限（P＜0.001）均為預(yù)后不良因素。多因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，IMDC評(píng)分（P＜0.001）為預(yù)后不良因素，LDH＞1.5倍正常上限對(duì)預(yù)后無(wú)顯著性影響（P=0.075），性別、年齡、LDH、病理分型、是否伴肉瘤樣分化、Fuhrman分型、有無(wú)肝、骨轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后均無(wú)顯著性影響。

3 討論

目前，絕大多數(shù)前瞻性臨床試驗(yàn)均針對(duì)ccRCC，而將腎非透明細(xì)胞癌除外，轉(zhuǎn)移性腎非透明細(xì)胞癌的系統(tǒng)性治療往往參照ccRCC的治療策略。在ASPEN和ESPN兩項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎非透明細(xì)胞癌患者的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，分別納入76例和27例pRCC患者，結(jié)果顯示一線靶向治療使用TKIs患者的ORR為3.3%，PFS為6.1～8.3個(gè)月，OS為16.2～31.5個(gè)月，而一線靶向治療使用依維莫司的ORR為3.0%，PFS為4.1～5.6個(gè)月，OS為13.2～14.9個(gè)月［1-2］。本研究結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性pRCC患者一線靶向治療的ORR 為7.8%，PFS 為6.6個(gè)月，OS為31.5個(gè)月，與ASPEN研究一線靶向治療使用舒尼替尼的研究結(jié)果類似［1］，考慮可能因ASPEN研究納入的pRCC患者占研究人群的大多數(shù)（76/108），而且本研究一線靶向治療均使用舒尼替尼、索拉非尼等TKI類藥物，與ASPEN研究一線靶向治療使用TKI的治療方式相似。

與轉(zhuǎn)移性ccRCC 相比，pRCC 對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）TKI 和mTOR 抑制劑療效差，5年生存率僅13.3%，而ccRCC 的5年生存率達(dá)19.7%［3-4］。針對(duì)其他靶點(diǎn)的藥物或治療方案的研發(fā)日益受到關(guān)注，MET 基因是其中的重要研究靶點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型pRCC 中有81% MET 基因改變或攜帶MET基因的7 號(hào)染色體變異，Ⅱ型pRCC 分子特征表現(xiàn)為CDKN2A 沉默、SETD2 突變、TFE3 融合以及NRF2-ARE 通路表達(dá)增加［5］。MET 抑制劑卡博替尼用于轉(zhuǎn)移性pRCC，ORR 達(dá)27%（18/66），DCR 達(dá)73%（48/66）［6］。另外應(yīng)用MET抑制劑foretinib與savolitinib治療轉(zhuǎn)移性pRCC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，MET突變組的ORR及中位PFS均顯著優(yōu)于MET無(wú)突變患者，為腎非透明細(xì)胞癌的靶向治療提供參考［7-8］?，F(xiàn)階段采用CDK抑制劑治療腎細(xì)胞癌的相關(guān)數(shù)據(jù)研究極少［9-10］。一項(xiàng)CDK4/6 抑制劑abemaciclib聯(lián)合舒尼替尼用于晚期腎癌的臨床研究擬開(kāi)展中，值得密切關(guān)注。Ⅰ型和Ⅱ型pRCC在組織學(xué)、基因型及臨床預(yù)后顯著不同，雖Ⅰ型占pRCC 多數(shù)（60%～70%），但Ⅱ型的預(yù)后更差。本研究結(jié)果顯示，95.7%（89/93）為Ⅱ型pRCC，I 型僅占4.3%（4/89），和ITO等［11］報(bào)道的結(jié)果類似。提示在臨床隨訪中需根據(jù)腎癌的病理亞型進(jìn)一步細(xì)化，使醫(yī)療資源達(dá)到最優(yōu)化。

轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后模型廣泛地采用MSKCC模型和IMDC 模型。對(duì)患者年齡、性別等多項(xiàng)因素，包括貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞增多、高鈣血癥、KPS 評(píng)分＜80 分、從診斷到治療間隔不超過(guò)1年6 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行的IMDC模型分析，已被證實(shí)可用于轉(zhuǎn)移性腎非透明細(xì)胞癌的預(yù)后評(píng)估。本研究進(jìn)一步證實(shí)IMDC 模型可用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性pRCC患者，在一線靶向治療選擇性TKI的療效和預(yù)后生存。LDH是MSKCC模型中預(yù)后不良因素之一，但在IMDC模型中無(wú)預(yù)后指導(dǎo)意義。本研究亦發(fā)現(xiàn)，單因素分析中LDH在OS中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多因素分析中無(wú)顯著性差異。

綜上所述，本研究為目前我國(guó)轉(zhuǎn)移性pRCC較大樣本的臨床回顧性研究，與國(guó)外大宗報(bào)道有關(guān)pRCC的病理特點(diǎn)和對(duì)靶向藥物的療效基本一致，證實(shí)本研究具有一定臨床價(jià)值，為今后對(duì)我國(guó)轉(zhuǎn)移性pRCC的進(jìn)一步深入研究，如新治療靶點(diǎn)的臨床探索，免疫聯(lián)合靶向治療的臨床研究等提供了參考依據(jù)。