孟達(dá)　毛羽　林靈敏　卓小月　蔣孝龍

【摘 要】 目的：制備降糖藏藥康珠甘露總黃酮（ZYZH）口服固體前體脂質(zhì)體并對其進(jìn)行質(zhì)量評價。方法：采用山梨醇載體沉積法ZYZH前體脂質(zhì)體，以包封率為評價指標(biāo)，采用單因素考察和正交試驗法，優(yōu)化ZYZH前體脂質(zhì)體處方及制備方法及工藝，考察 ZYZH 前體脂質(zhì)體的形態(tài)、粒徑分布、Zeta電位及穩(wěn)定性。結(jié)果：ZYZH前體脂質(zhì)體的最優(yōu)處方如下：藥脂比 1∶10，磷脂膽固醇比 5∶1，制備溫度為 40℃;所形成的前體脂質(zhì)體外觀飽滿、致密，復(fù)水后粒徑為（442.5±3.5）nm（PDI=0.177），Zeta電位值為（-47.2±3.4 ）mV，包封率為（67.5±0.1），貯存期間（30 d）穩(wěn)定性較好。結(jié)論：山梨醇載體沉積法制備的ZYZH前體脂質(zhì)體工藝簡單、包封率高、穩(wěn)定性好，值得進(jìn)一步研究。可為后期制劑學(xué)研究提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 前體脂質(zhì)體;制備方法;正交試驗;包封率

【中圖分類號】R943.42 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）15-0025-06

前藏藥降糖復(fù)方（康珠甘露）是本課題組在傳統(tǒng)民族藥方劑基礎(chǔ)上化裁而來，用于二型糖尿病治療及心腦血管保護(hù)?？抵楦事兑詡鹘y(tǒng)藏藥俄色作為君藥， 麥冬、黃芪、枸杞等為臣藥，前期研究表明，俄色中的黃酮類化合物有明顯的降脂降糖作用，麥冬、黃芪、枸杞等是常用的中藥材，其中的多糖、皂苷、黃酮等有提高人體免疫力， 降低血脂血糖等多種作用[1-3]。康珠甘露總黃酮提取物（ZYZH）為其主要藥效成分，ZYH為其中一種主要黃酮苷成分，為其指標(biāo)和主要有效成分。其作用機(jī)制為對胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用[4-6];增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂[7-8]。

降糖藏藥康珠甘露總黃酮水溶性差，口服具有首過效應(yīng)，如何提高黃酮苷類天然藥物的生物利用度，一直是藥劑學(xué)領(lǐng)域的一個難題，為了提高其口服生物利用度，故本實驗采用前體脂質(zhì)體技術(shù)制備了一種新型的口服ZYZH固體前體脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，以提高ZYZH的生物利用度。前體脂質(zhì)體在運(yùn)輸，儲存的過程中比起普通脂質(zhì)體有更好的穩(wěn)定性，減少聚集、融合及藥物滲漏。但不同制備方法制備的前體脂質(zhì)體質(zhì)量不同。

本實驗針對ZYZH溶解度低，首過效應(yīng)明顯，口服生物利用度差的特點(diǎn)，將其制備成一種新型的前體脂質(zhì)體制劑，以期不但具備脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)，并克服傳統(tǒng)脂質(zhì)體劑型貯存穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。一方面可以提高藥物的溶出;另一方面最終增加ZYZH總黃酮在胃腸道的跨膜吸收和口服生物利用度。因此， 采用載體沉積法[9]制備藏藥康珠甘露總黃酮（ZYZH）前體脂質(zhì)體 ， 并對ZYZH前體脂質(zhì)體的質(zhì)量進(jìn)行評價。

1 材料

1.1 儀器 AL104電子分析天平，英國malvern公司;JSM-7500F 掃描電鏡，日本電子株式會社;MS-2000激光粒度分析儀，英國malvern公司;SENCO-R系列旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海申申科技有限公司;Waters2695高效液相色譜儀，美國Waters;KQ250B超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司;PHS-2C，上海羅素科技有限公司。

1.2 藥品及試劑 ZYZH原料藥，由西南民族大學(xué)少數(shù)民族藥物研究所提供，含量≥60%;ZYH對照品，由西南民族大學(xué)少數(shù)民族藥物研究所提供，批號20150508，經(jīng)核磁和質(zhì)譜鑒定，采用HPLC法測定，經(jīng)面積歸一化法計算純度大于98%;山梨醇，氯化鈉，乳糖，無水乙醇，磷酸緩沖鹽溶液（PBS），膽固醇，氯仿，卵磷脂，SephadexG-50，以上試劑均為分析純，甲醇（色譜純），均由成都市科龍化工試劑廠提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 ZYZH脂質(zhì)體包封率測定

2.1.1 供試品溶液的制備

2.1.1.1 對照品溶液的制備 精密稱取ZYH對照品0.5260 g，用甲醇溶解并定容至100 mL，再取 1 mL于10 mL容量瓶中，加甲醇定容至刻度，配置成濃度為0.5260 mg·mL.-1的儲備液。

2.1.1.2 空白脂質(zhì)體溶液的制備 取1.000 g制得的空白前體脂質(zhì)體用5 mL PBS（pH 7.0）水合后，取水合后脂質(zhì)體超聲破膜后，取用甲醇稀釋定容至25 mL過濾取濾液即得。

2.1.1.3 ZYZH脂質(zhì)體溶液的制備 取1.000 g制得的ZYZH前體脂質(zhì)體用5 mL PBS（pH7.0）水合后，取水合后脂質(zhì)體超聲破膜后，用甲醇稀釋定容至25 mL過濾取濾液即得。

2.1.1.4 脂質(zhì)體包封率測定 按照本實驗前期所建立的SephadexG-50柱分離法，測定方法簡述如下：稱取一定量的SapHadexG-50（100～200 μm），用緩沖溶液室溫浸泡24 h后裝柱，精密吸取一定量脂質(zhì)體樣品上樣，控制流速在0.8～1 mL/min，用PBS洗脫，收集前10 mL含脂質(zhì)體的初洗脫液（a），另取與上樣量同體積的脂質(zhì)體混懸液，用10 mL PBS稀釋，得未分離溶液（b）。分別取a、b溶液用無水乙醇稀釋至澄明，超聲破膜，進(jìn)樣，測定其峰面積，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算濃度和含藥量。a溶液測得的藥物濃度記作 C包裹，b溶液測得的藥物濃度記作C總。

包封率EE%=脂質(zhì)體分離比（%）=C包裹/C總×100%

2.1.2 HPLC 法的建立及驗證

2.1.2.1 紫外檢測波長的選擇 取適量ZYH對照品，用乙醇溶解，配制成對照品溶液。以無水乙醇為空白對照，用紫外分光光度計200～800 nm范圍掃描測定對照品中ZYH的吸光度。可知ZYH在285 nm附近有最大吸收值，將 HPLC 的檢測波長定位285 nm。

2.1.2.2 色譜條件 色譜柱：Dikama Dimonsil C18（2）， （250 mm×4.6 mm，5 μm）;紫外檢測波長：285 nm;流動相：甲醇∶水=2∶3;流速：0.8 mL·min.-1;柱溫：30 ℃;進(jìn)樣量：10μL。

2.1.2.3 專屬性實驗 空白脂質(zhì)體溶液、含藥脂質(zhì)體溶液、ZYH對照品溶液各進(jìn)樣10 μL，記錄色譜圖，觀察輔料對ZYH檢測的影響。

2.1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 取上述濃度為0.5260 mg·mL.-1的對照品溶液，以2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0 μL進(jìn)樣體積精密進(jìn)樣，按“2.1.2.2”項色譜條件對峰面積進(jìn)行測定，以峰面積作為縱坐標(biāo)，進(jìn)樣量作為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得其標(biāo)準(zhǔn)曲線為y=2E+06x-102884（R.2=0.999），在1.064～7.448μg范圍內(nèi)，ZYH進(jìn)樣量與峰面積線性關(guān)系良好。

2.1.2.5 精密度實驗取ZYH（0.5260 mg·mL.-1）對照品溶液，以每次10μL的量，分別連續(xù)進(jìn)樣6次，按“2.1.2.2”項色譜條件對峰面積進(jìn)行測定。連續(xù)進(jìn)樣6次的RSD值為1.6%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.1.2.6 穩(wěn)定性實驗 取ZYZH脂質(zhì)體溶液，按“2.1.2.2”項色譜條件以進(jìn)樣量為10μL，分別在0、2、4、8、14、24h進(jìn)樣分析，測定ZYH峰面積。計算得到RSD=0.5%（n=6），這說明了脂質(zhì)體樣品溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定。

2.1.2.8 加樣回收實驗 取含有量已知的脂質(zhì)體溶液6份，分別精密加入ZYZH標(biāo)準(zhǔn)品100mg，按“2.1.1”項下方法制備供試品溶液，在“2.1.2.2 ”項色譜條件下測定，ZYH平均加樣回收率為98.04%，RSD值為1.1%（n=6）。說明測定方法可靠、結(jié)果準(zhǔn)確。

2.2 載體沉積法制備ZYZH前體脂質(zhì)體 取處方量載體粉末置于1000mL茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上以80～90rpm轉(zhuǎn)速、水浴恒溫40℃的條件，減壓預(yù)熱30min。取處方量ZYZH原料藥、大豆卵磷脂，膽固醇適當(dāng)超聲和溫?zé)崾谷苡谶m量有機(jī)溶劑（氯仿：甲醇）中，以1.0mL/min加入上述有機(jī)混合液，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。有機(jī)混合液全部加入后，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)30～40min，將粉末置于真空干燥器中12h后過篩（40目）。即得ZYZH前體脂質(zhì)體。

2.3 影響前體脂質(zhì)體制備因素的考察 包封率是脂質(zhì)體質(zhì)量評價的最重要指標(biāo)，經(jīng)過預(yù)試驗發(fā)現(xiàn)載體種類、載體與卵磷脂的比例、藥物與卵磷脂的比例、卵磷脂與膽固醇的比例、水浴溫度和進(jìn)樣量是影響 ZYZH 前脂質(zhì)體包封率的主要因素。通過單因素實驗考察各因素對ZYZH前體脂質(zhì)體粒徑分布、Zeta電位及包封率的影響。

2.3.1 不同載體對包封率的影響 固定處方及工藝中的其他因素不變：分別選用氯化鈉、山梨醇、乳糖為載體，制備ZYZH前體脂質(zhì)體，測定其包封率分別為60.3%，62.1%，59.3%。結(jié)果表明載體為山梨醇時，制備的脂質(zhì)體包封率高、穩(wěn)定性好，且三種載體對粒徑和Zeta電位的影響較小。

2.3.2 載體與卵磷脂比對包封率的影響 固定處方及工藝中的其他因素不變：改變卵磷脂：載體（w/w）的比例，使之分別為 1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7，制備ZYZH前體脂質(zhì)體，測定其包封率分別為55.1%、61.2%、62.8%、60.6%、59.9%。結(jié)果表明載體與卵磷脂比為5∶1時，制得的ZYZH前體脂質(zhì)體包封率最高。

2.3.3 藥物與卵磷脂比對包封率的影響 固定處方及工藝中的其他因素不變，改變卵磷脂∶藥物（w/w）的比例，使之分別為6∶1、8∶1、10∶1、12∶1、14∶1制備ZYZH前體脂質(zhì)體，測定其包封率分別為 59.3%、60.5%、62.8%、 58.5%、58.4%。結(jié)果表明藥物與卵磷脂的比例（w/w）為 1∶4 時，所制得的ZYZH前體脂質(zhì)體包封率最高。

2.3.4 卵磷脂與膽固醇比例對包封率的影響 固定處方及工藝中的其他因素不變，使處方中卵磷脂∶膽固醇（w/w）的比例分別為2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1，制備ZYZH前體脂質(zhì)體，測定其包封率分別為55.7%、57.2%、60.6%、58.6%、55.4%。結(jié)果表明，卵磷脂：膽固醇（w/w）的比為4∶1時制備的ZYZH前體脂質(zhì)體包封率最高。

2.3.5 水浴溫度對包封率的影響 固定處方及工藝中的其他因素不變，考察水浴溫度分別為 30、35、40、45、50 ℃，制備ZYZH前體脂質(zhì)體，制備ZYZH前體脂質(zhì)體，測定其包封率分別為 56.8%、57.5%、61.3%、60.2%、59.5%。結(jié)果表明，水浴溫度為40℃時，制得的ZYZH前體脂質(zhì)體包封率最高。

2.3.6 進(jìn)樣速度對包封率的影響 固定處方及工藝中的其他因素不變，考察進(jìn)樣速度分別為 0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 mL/min，測定其包封率分別為59.3%、60.5%、61.7%、58.2%、58.4%。結(jié)果表明，進(jìn)樣速度為1.0mL/min時，制得的ZYZH前體脂質(zhì)體包封率最高。

2.3.7 正交試驗優(yōu)化 以包封率作為主要指標(biāo)，結(jié)合單因素試驗結(jié)果，對水浴溫度（A）;載脂比（w/w）（B）;膽固醇與卵磷脂比例（w/w） （C）;藥物與卵磷脂比例（w/w）（D）;4個因素進(jìn)行4因素3水平實驗，選用 L9（3.4） 正交表安排試驗，制備ZYZH前體脂質(zhì)體，測定包封率。結(jié)果見表1。

從表中可按極差R值大小排序，D>B>A > C，即藥物與卵磷脂的質(zhì)量比是影響包封率的主要因素。且按照A2B1C3D2組合制備的ZYZH前體脂質(zhì)體，復(fù)水后的包封率為67.7%，較優(yōu)于其他組合的包封率。因此水浴溫度為40 ℃，進(jìn)樣速度為1.0 mL/min、卵磷脂與載體的質(zhì)量比為1∶4，卵磷脂與膽固醇的比例為5∶1，藥物與卵磷脂質(zhì)量比為1∶10為最優(yōu)處方。

2.4 驗證試驗 按最優(yōu)處方制備 3 批ZYZH前體脂質(zhì)體，測定其包封率分別為67.1%、67.5%、67.2%。由測定結(jié)果可知該處方和制備條件穩(wěn)定可行。

2.5 ZYZH前體脂質(zhì)體的質(zhì)量評價

2.5.1 ZYZH前體脂質(zhì)體外觀形態(tài)、包封率的測定 依照“2.1.1.4”項方法測定ZYZH前體脂質(zhì)體的包封率。

取樣品少量，用去離子水稀釋100倍，超聲5min，使其均勻分散;用毛細(xì)管將樣品滴于導(dǎo)電膠上，置于烤燈下烘干（溫度低于50℃）;將導(dǎo)電膠粘到載物臺上，固定好，噴金;將制作好的樣品用JSM-7500F型掃描電鏡進(jìn)行形態(tài)觀察。

結(jié)果見表2。

實驗結(jié)果表明，載體沉積法制備的ZYZH前體脂質(zhì)體容易復(fù)水，粒徑均一，包封率較高，水合后性質(zhì)穩(wěn)定。

2.5.2 粒徑分布 取載體沉積法ZYZH前體脂質(zhì)體粉末，加PBS振搖 5 min 復(fù)溶，得ZYZH脂質(zhì)體復(fù)溶液，稀釋，采用激光粒度分析儀測定復(fù)溶所得ZYZH脂質(zhì)體的以粒子體積為權(quán)重的重量平均粒徑分布。結(jié)果如圖2所示。

由圖2可以看出對ZYZH前體脂質(zhì)體水合后粒度分布測定，脂質(zhì)體的平均粒徑為（442.5±3.5）nm（PDI=0.177），粒度分布比較均勻。

2.5.3 Zeta電位的測定 對載體沉積法ZYZH前體脂質(zhì)體水合后Zeta電位測定，結(jié)果如圖3所示。

由圖3可以看出，3批脂質(zhì)體的Zeta電位為（-47.2±3.4）mV，表明ZYZH前體脂質(zhì)體在水中較為穩(wěn)定。

2.5.4 ZYH含量測定 取本品適量，加甲醇30mL，超聲提取1h后，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加2mL甲醇使溶解，作為供試品儲備液。精密量取10μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖;以峰面積計算，即得ZYH含量。結(jié)果見表3。

2.6 前體脂質(zhì)體穩(wěn)定性考察 穩(wěn)定性研究目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。由于天然磷脂中含有不飽和脂肪酸鏈，在高溫和光照條件下易于氧化和水解，生成過氧化物、游離脂肪酸，丙二醛、溶血卵磷脂和甘油磷酸復(fù)合物等，使制劑的外觀、色澤、包封率以及ZYZH的含量發(fā)生變化。進(jìn)而影響ZYZH前體脂質(zhì)體的再分散后的均勻性，導(dǎo)致包封率下降，ZYZH的含量降低。

2.6.1 高溫試驗 將制備的前體脂質(zhì)體密封于西林瓶中60 ℃ 恒溫條件下保存，分別于第0、5、10、20、30天取樣，對其外觀、粒徑分布、Zeta電位值、脂質(zhì)體包封率、水化再分散性和 pH 值進(jìn)行考察。在30d的高溫驗中，ZYZH前體脂質(zhì)體外觀發(fā)生了輕微變化，從淺黃色固體無結(jié)塊到粒子顏色變深且有少許結(jié)塊，水合難度增加，平均粒徑升高，pH值，包封率，Zeta電位輕微下降但幅度不大，結(jié)果見表4。說明ZYZH前體脂質(zhì)體在強(qiáng)光條件下具有一定的穩(wěn)定性。

2.6.2 強(qiáng)光實驗 將制備的前體脂質(zhì)體密封于西林瓶中，于光照度為（4500±500）Lx、的光照箱中放置， 分別于第0、5、10、20、30天取樣，對其外觀、粒徑分布、Zeta電位值、脂質(zhì)體包封率、水化再分散性和pH值進(jìn)行考察。在30天的強(qiáng)光驗中，ZYZH前體脂質(zhì)體外觀無變化，水合難度少許增加，平均粒徑，pH值，包封率，Zeta電位基本不變，結(jié)果見表5。說明ZYZH前體脂質(zhì)體在強(qiáng)光條件下具有一定的穩(wěn)定性。

2.6.3 室溫避光留樣 將制備的前體脂質(zhì)體密封于西林瓶中25℃ 室溫條件下避光保存，分別于 0、1、2、4、6 月取樣，? 對其外觀、粒徑分布、Zeta電位值、脂質(zhì)體包封率、水化再分散性和pH值進(jìn)行考察。在6個月的25℃避光留樣實驗中，ZYZH前體脂質(zhì)體外觀基本無變化為淺黃色固體且無結(jié)塊的形成，平均Zeta電位、粒徑及pH值基本不變，說明ZYZH前體脂質(zhì)體在25℃條件下6個月內(nèi)穩(wěn)定。結(jié)果見表6。

2.6.4 4℃避光留樣 將制備的前體脂質(zhì)體密封于西林瓶中，密封于西林瓶中4 ℃? 條件下避光保存，分別于 0、1、2、4、6 月取樣，? 對其外觀、粒徑分布、Zeta電位值、脂質(zhì)體包封率水化再分散性和 pH 值進(jìn)行考察。在6個月的4℃避光留樣實驗中，ZYZH前體脂質(zhì)體外觀基本無變化為淺黃色固體且無結(jié)塊的形成，平均Zeta電位、粒徑及pH值基本不變，說明ZYZH前體脂質(zhì)體在4℃條件下6個月內(nèi)穩(wěn)定，結(jié)果見表7。

3 結(jié)論和討論

本實驗采用常用的兩種前體脂質(zhì)體的制備方法：載體沉積法成功制備了ZYZH前體脂質(zhì)體，并分別用單因素實驗考察了各種因素對兩種方法制備的前體脂質(zhì)體成品的影響。在單因素實驗的基礎(chǔ)上用正交試驗對兩種方法進(jìn)行了處方優(yōu)化?？疾炝溯d體種類、水浴溫度、磷脂與膽固醇的比例（w/w）、卵磷脂與載體的比例（w/w）、結(jié)果顯示載體沉積法制備的前體脂質(zhì)體總體結(jié)果較好。通過正交試驗確立了載體沉積法的最佳處方為卵磷脂與載體的質(zhì)量比（w/w）為1∶4，卵磷脂與膽固醇的質(zhì)量比（w/w）為5∶1，藥物與卵磷脂質(zhì)量比（w/w）為1∶10，PBS的 pH 值為7.0。并確定了相應(yīng)最佳制備工藝為，取處方量載體粉末置于1000mL茄形瓶中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上以80～90rpm轉(zhuǎn)速、水浴恒溫40℃的條件，減壓預(yù)熱30min。取處方量ZYZH原料藥、大豆卵磷脂，膽固醇適當(dāng)超聲和溫?zé)崾谷苡谶m量有機(jī)溶劑（氯仿：甲醇）中，以1.0mL/min加入上述有機(jī)混合液，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。有機(jī)混合液全部加入后，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)30～40min，將粉末置于真空干燥器中12h后過篩（40目）。即得ZYZH前體脂質(zhì)體。終產(chǎn)品為淺黃色具一定流動性的粉末。

經(jīng)過三批次驗證試驗證明制備工藝可行，并制備得到了ZYZH前體脂質(zhì)體制劑。制備的前體脂質(zhì)體平均包封率為67.7%。

在ZYZH前體脂質(zhì)體初步穩(wěn)定性考察中，通過60℃高溫試驗、4000 LX強(qiáng)光照射試驗、4℃留樣考察以及25℃室溫留樣考察來研究ZYZH前體脂質(zhì)體對溫度和光照強(qiáng)度的敏感性，來確保ZYZH前體脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和用藥安全性、有效性。結(jié)果顯示脂質(zhì)體在4℃低溫條件下及25℃常溫條件有良好的穩(wěn)定性;60 ℃高溫條件及強(qiáng)光照射會使脂質(zhì)體少許結(jié)塊，水合難度相應(yīng)增加。本實驗說明ZYZH前體脂質(zhì)體在室溫和低溫條件下具有良好的穩(wěn)定性穩(wěn)定，建議室溫（25℃）或低溫，避光保存。

在體外分析方法的建立過程中，本文選用其中一種主要藥效成分ZYH為指標(biāo)并對其建立了有效，可行的含量測定方法。但中藥復(fù)方的藥效作用是由多種有效成分相互影響而體現(xiàn)的，選用一種指標(biāo)成分進(jìn)行測定并不能全面反映所制備的制劑質(zhì)量可控性。后續(xù)工作應(yīng)對處方中其他有效成分進(jìn)行系統(tǒng)分析，建立多指標(biāo)成分的體外分析方法。

參考文獻(xiàn)

[1]王智杰.麥冬降血糖作用的藥效學(xué)研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊， 2003， 21 （6） ：898-899.

[2]何陵湘.麥冬多糖降血糖作用的藥效學(xué)觀察[J].中國實用醫(yī)藥， 2007， 64 （2） ：48-50.

[3]苗明三.懷山藥多糖對小鼠免疫功能的增強(qiáng)作用[J].中藥藥理與臨床， 1997， 13 （3） ：25-26.

[4]楊文娟，曹宏偉，梁春輝，等.山楂葉總黃酮對游離脂肪酸損傷的胰島βTC3細(xì)胞的保護(hù)作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（12）：2254-2258.

[5]張宇寧.強(qiáng)化降糖治療對老年2型糖尿病合并冠心病血糖、血脂、生存質(zhì)量、心臟功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2018，38（16）：3860-3862.

[6]楊昳，毛羽，吳永康，等.ESE黃酮微囊制備工藝的研究[J].西南民族大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2012，38（6）：939-943.

[7]張磊，平其能，郭健新，等.口服胰島素納米脂質(zhì)體的制備及其降血糖作用[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，2001（1）：27-31.

[8]梅桂雪，孫捷，殷姝君，等.黃酮類化合物防治糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展[J].食品與藥品，2018，20（4）：307-312.

[9]劉陶世，蔡寶昌，鄧旭坤，等 山梨醇載體沉積法和冷凍干燥法制備番木鱉堿固體脂質(zhì)體的研究[J]. 中成藥， 2005（5）：1001-1528.

（收稿日期：2019-05-09 編輯：劉斌）