譚鑫宇，張 歡，張 杰，王怡鑫

(1.遂寧市中心醫(yī)院藥劑科，四川 遂寧 629000； 2.成都市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品不良事件管理辦公室，四川 成都 610042； 3.四川省腫瘤醫(yī)院/電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041)

肺癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年約有140余萬(wàn)例患者死于肺癌，占惡性腫瘤總死亡人數(shù)的18.2%[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌病理類型的75%～80%，晚期NSCLC患者的5年生存率僅為10%～15%[2]。目前，阿法替尼作為最新型的表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑，用于晚期腺癌的NSCLC患者，預(yù)后優(yōu)于含鉑類藥物化療方案，療效顯著[3-5]；但該藥嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)也較多，常見(jiàn)的嚴(yán)重的ADR有腹瀉、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腎損傷、皮疹及口腔炎等[4-5]。評(píng)價(jià)阿法替尼用于NSCLC的安全性，了解其導(dǎo)致嚴(yán)重的ADR的因素，為其臨床安全應(yīng)用提供參考，對(duì)減少該藥致ADR的發(fā)生有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

調(diào)取2017年1月至2018年8月四川省腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)使用馬來(lái)酸阿法替尼片(生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim PHarman GmbH &Co.KG；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20170028；規(guī)格：30或40 mg/粒，)的所有晚期NSCLC患者病歷資料，共96份，其中發(fā)生嚴(yán)重的ADR的病歷共24份。阿法替尼大多數(shù)為口服，院外治療，科室護(hù)士常規(guī)隨訪(每周進(jìn)行1次電話詢問(wèn)，主要詢問(wèn)患者堅(jiān)持服藥情況以及身體基本情況，對(duì)于發(fā)生ADR的患者評(píng)估后給予建議，必要時(shí)返院治療)。發(fā)生嚴(yán)重的ADR的界定標(biāo)準(zhǔn)為：患者不能耐受腹瀉(不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ度)、皮疹/痤瘡癥狀較重需暫停服藥或返院治療，醫(yī)院監(jiān)測(cè)肝功能，氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高>3倍正常值上限，肌酐清除率低于正常值，視為阿法替尼發(fā)生嚴(yán)重的ADR病例[6-7]。

1.2 方法

采用回顧性調(diào)查分析方法，翻閱患者相關(guān)病歷資料以及各科室電話隨訪資料，收集患者藥物過(guò)敏史、藥物服用時(shí)間、既往藥物治療情況、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、肝功能、年齡、性別、內(nèi)科并發(fā)癥(高血壓病、糖尿病等)和阿法替尼服用劑量、服用時(shí)間等信息[8-9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以是否發(fā)生嚴(yán)重的ADR為因變量，以藥物過(guò)敏史、性別、年齡、服用劑量和時(shí)間、既往治療情況、BMI及肝功能等因素為自變量，進(jìn)行單因素分析。年齡和BMI作為計(jì)數(shù)變量，采用兩樣本t檢驗(yàn)，對(duì)發(fā)生嚴(yán)重的ADR組和未發(fā)生嚴(yán)重的ADR組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；對(duì)其余計(jì)量變量的因素進(jìn)行非條件Logistic回歸分析[10]。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中非條件Logistic回歸模塊對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

96例患者中，未發(fā)生嚴(yán)重ADR患者的平均年齡為(58.06±8.13)歲，發(fā)生過(guò)敏患者的平均年齡為(59.08±8.48)歲；未發(fā)生ADR患者的平均BMI為(22.25±2.02)kg/m2，發(fā)生ADR患者的平均BMI為(22.52±2.13)kg/m2；男性患者55例(占57.29%)，女性患者41例(占42.71%)；僅11例患者有過(guò)敏史(占11.46%)，其中僅1例患者發(fā)生嚴(yán)重的ADR(僅占11例患者的9.09%)；阿法替尼服用劑量多以40 mg，1日1次為主，共84例(占87.50%)，服用低劑量(30 mg，1日1次)的患者中僅有2例發(fā)生嚴(yán)重的ADR；服藥時(shí)間>3個(gè)月的患者共64例(占66.67%)，其中發(fā)生嚴(yán)重的ADR的患者共19例(占64例患者的29.69%)；有內(nèi)科并發(fā)癥的患者共24例(占25.00%)，其中14例患者發(fā)生嚴(yán)重的ADR(占24例患者的58.33%)；服藥前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)化療的患者共22例(占22.92%)，其中13例患者發(fā)生嚴(yán)重的ADR(占22例患者的59.09%)。

2.2 阿法替尼致嚴(yán)重的ADR影響因素的單因素分析

把數(shù)據(jù)分為發(fā)生嚴(yán)重的ADR組和未發(fā)生嚴(yán)重的ADR組，對(duì)可能影響嚴(yán)重的ADR結(jié)果的兩組計(jì)數(shù)變量年齡和BMI進(jìn)行t檢驗(yàn)；對(duì)可能影響結(jié)果的其他計(jì)量變量進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，發(fā)生、未發(fā)生嚴(yán)重的ADR組患者的年齡、BMI的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，服用靶向藥物時(shí)間和是否有內(nèi)科并發(fā)癥對(duì)嚴(yán)重的ADR的發(fā)生有顯著影響(P<0.05)，其余各變量對(duì)嚴(yán)重的ADR的發(fā)生無(wú)顯著影響(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 阿法替尼致嚴(yán)重的ADR影響因素的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of factors affecting severe ADR caused by afatinib

2.3 阿法替尼致嚴(yán)重的ADR影響因素的多因素、非條件Logistic回歸分析

以單因素分析所得的關(guān)聯(lián)為基礎(chǔ)，以患者年齡、服用靶向藥物時(shí)間和是否有內(nèi)科并發(fā)癥為自變量進(jìn)行多因素、非條件Logistic回歸分析。選擇SPSS 22.0分析工具，選擇Logistic回歸分析，以是否發(fā)生嚴(yán)重的ADR為因變量，患者年齡、服用靶向藥物時(shí)間和是否有內(nèi)科并發(fā)癥為協(xié)變量，方法選擇為“輸入”，結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討論

單因素分析阿法替尼導(dǎo)致嚴(yán)重的ADR危險(xiǎn)因素計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)比較結(jié)果顯示，發(fā)生嚴(yán)重的ADR組患者平均年齡約為58歲，未發(fā)生嚴(yán)重的ADR組患者約為59歲，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但高齡仍是ADR發(fā)生的較重要的因素[11]。單因素分析BMI結(jié)果顯示，發(fā)生、未發(fā)生嚴(yán)重的ADR組患者平均BMI的差異很小，而B(niǎo)MI與體表面積成正相關(guān)，說(shuō)明本研究納入的患者BMI基線一致，因此，BMI對(duì)分析結(jié)果的影響不明顯。

表2 阿法替尼致嚴(yán)重的ADR影響因素的多因素、非條件Logistic回歸分析Tab 2 Multivariate and unconditional Logistic regression analysis of the influential factors of serious ADR caused by alfaitinib

單因素分析的計(jì)量數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，發(fā)生嚴(yán)重的ADR患者的性別沒(méi)有差異，提示該藥致ADR發(fā)生可能與性別無(wú)關(guān)；僅有11例患者記錄有藥物過(guò)敏史，但是否發(fā)生嚴(yán)重的ADR的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明患者其他藥物過(guò)敏史與阿法替尼致嚴(yán)重的ADR發(fā)生聯(lián)系不明顯，這可能與阿法替尼的藥物作用靶點(diǎn)和機(jī)制有關(guān)[12-13]，另外，患者病歷信息中過(guò)敏史多為患者主訴，因此有漏報(bào)的可能。

服用阿法替尼的患者中，藥物服用時(shí)間方面，我院臨床腫瘤治療每3個(gè)月需進(jìn)行大型檢查，以評(píng)估治療效果或疾病進(jìn)展情況，而ADR的發(fā)生與藥物持續(xù)應(yīng)用時(shí)間有一定關(guān)系[14]。因此，以3個(gè)月評(píng)估療效時(shí)作為分界，來(lái)判斷累積服用時(shí)間長(zhǎng)短是否與嚴(yán)重的ADR發(fā)生有聯(lián)系。通過(guò)單因素分析結(jié)果可見(jiàn)，服用時(shí)間的長(zhǎng)短與嚴(yán)重的ADR的發(fā)生概率成正相關(guān)，服藥時(shí)間越長(zhǎng)，特別是連續(xù)服用>3個(gè)月評(píng)估期，發(fā)生嚴(yán)重的ADR的概率越高，說(shuō)明ADR可能存在劑量累積效應(yīng)。

本研究中，24例患者合并內(nèi)科常見(jiàn)并發(fā)癥，其中8例合并高血壓病，10例合并糖尿病，2例合并慢性阻塞性肺疾病，4例同時(shí)合并高血壓病、糖尿病。通過(guò)單因素分析，上述24例患者嚴(yán)重的ADR發(fā)生率與普通患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析其原因，存在基礎(chǔ)疾病的患者，其病理生理狀態(tài)發(fā)生變化，且高血壓病等需長(zhǎng)期服用藥物，可能引起不可預(yù)料的生物效應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的ADR發(fā)生概率增加。

本研究中，22例患者在服用阿法替尼前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了化療，化療方案包括紫杉醇+鉑類藥物、吉西他濱+鉑類藥物或培美曲塞二鈉+鉑類藥物?；熕幍牟涣挤磻?yīng)較大，可能對(duì)患者身體造成一定影響，也可能間接導(dǎo)致服用阿法替尼后嚴(yán)重的ADR發(fā)生率升高。單因素分析結(jié)果顯示，化療患者與未化療患者服用阿法替尼后發(fā)生嚴(yán)重的ADR病例數(shù)所占比例的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，也反映靶向藥物與化療聯(lián)合治療可能會(huì)導(dǎo)致ADR發(fā)生概率增加。

對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響因素進(jìn)行非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，內(nèi)科并發(fā)癥、服藥前是否化療2個(gè)因素均對(duì)發(fā)生嚴(yán)重的ADR有顯著影響，其OR分別為3.59、9.28，即有內(nèi)科并發(fā)癥的患者服用阿法替尼發(fā)生嚴(yán)重的ADR的概率是沒(méi)有并發(fā)癥患者的3.59倍；在控制其他因素條件下，患者近期進(jìn)行過(guò)化療，發(fā)生嚴(yán)重的ADR的風(fēng)險(xiǎn)提高9.28倍[15]。

文獻(xiàn)報(bào)道，阿法替尼累積發(fā)生率居前3位的ADR分別為腹瀉、口腔炎和皮疹，其余ADR如乏力、食欲減退、惡心及嘔吐等與第1代酪氨酸激酶抑制劑類似[16]。我院服用阿法替尼患者發(fā)生的嚴(yán)重的ADR主要為嚴(yán)重皮疹和腹瀉，嚴(yán)重口腔炎少見(jiàn)。針對(duì)腹瀉，臨床可應(yīng)用蒙脫石散等止瀉藥對(duì)癥處理；對(duì)于嚴(yán)重皮疹，應(yīng)經(jīng)?？漆t(yī)師會(huì)診評(píng)估后對(duì)癥處理，一般可外用類固醇類藥物，合并感染者可外用抗菌藥物；如果發(fā)生不能耐受的ADR，必要時(shí)需停藥。綜上所述，阿法替尼的臨床療效顯著，但應(yīng)囑咐患者密切觀察服藥后ADR發(fā)生情況，尤其是合并化療和內(nèi)科并發(fā)癥的患者，如發(fā)生嚴(yán)重的ADR而不能耐受，應(yīng)囑咐患者返院處理。