毛長青，王 蕾，金惠良，李 峰，陳騰飛，高秋鳳，姜 甫，杜律律，李 纓

上海健康醫(yī)學院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院腎臟科，上海 201800

紅細胞體積分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)是紅細胞形態(tài)學指標，屬于全血成分計數(shù)的組成部分，可準確快速反映紅細胞大小的異質性，既往主要用于貧血診斷。近年來研究[1]發(fā)現(xiàn)RDW是慢性心血管疾病人群和普通人群死亡預后的強預測因子。在透析人群研究中也發(fā)現(xiàn)RDW可受多種因素影響而顯著異常[1]，且與透析患者人群死亡預后密切相關[2]。

目前我國透析人群快速增長，特別是老年透析患者比例日益增加，改善老年透析患者預后是腎臟病領域面臨的嚴峻挑戰(zhàn)?；赗DW在既往研究中和預后良好的相關性以及對其機制的初步探討，我們預測該指標在老年尿毒癥透析人群中可具有較高臨床價值。為此，本研究通過調(diào)查老年血液透析人群中RDW，了解其分布情況及影響因素，并通過隊列研究了解該人群預后與RDW之間的聯(lián)系，探討RDW對老年血液透析患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性入選2017年7月至12月期間于上海健康醫(yī)學院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院血液凈化中心接受治療的老年維持性血液透析患者，入院患者年齡≥65周歲，透析齡大于3個月，病情穩(wěn)定，透析處方為每周透析3次，每次4～5 h。排除標準：(1)明確診斷合并造血系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、純紅細胞再障、巨幼細胞性貧血等；(2)營養(yǎng)不良，血清白蛋白水平小于正常值低限35 g/L；(3)肝臟功能障礙導致鐵利用障礙；(4)4周內(nèi)曾臨床診斷為失代償性心功能不全；(5)活動性感染。本研究經(jīng)嘉定區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會批準備案。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況及病史收集 記錄患者的年齡、性別、身高、體質量、體質指數(shù)(body mass index，BMI)等一般資料以及腎臟基礎病變、透析齡、血管通路類型、24 h尿量、每周促紅細胞生成素(EPO)用量、透析前血壓、透析間期體質量增加比例等透析治療相關資料。血壓測量以透析開始前休息至少15 min后以水銀式血壓計測量患者非內(nèi)瘺側上肢肱動脈血壓，連續(xù)測量3次取平均值為最終結果。

1.2.2 實驗室檢查資料 所有患者均于周中透析前檢測血常規(guī)(包括RDW)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血尿酸(blood uric acid，UA)、血電解質、高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)、鐵蛋白(ferritin)、轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation, TSAT)、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)。并于透析后檢測腎功能并計算spKt/V。

血常規(guī)(包括RDW)指標應用XE-2100全自動血常規(guī)檢測儀(SYSMEX，日本，RDW正常值上限14.4%[3])檢測。血生化指標應用HITCH-7080全自動生化分析儀(HITCH，日本)檢測。spKt/V以Daugirdas二代校正公式計算。

1.2.3 預后指標 所有患者均隨訪12個月。隨訪截止至2018年12月31日。生存時間包括終點數(shù)據(jù)和終檢數(shù)據(jù)。終點數(shù)據(jù)定義為在隨訪期間發(fā)生主要和次要終點事件的生存時間。主要終點事件定義為死亡。次要終點事件定義為各類型心腦血管事件，包括心源性猝死、各類型腦卒中、需急診或住院治療心肌梗死、需急診或住院治療的失代償性心功能不全。終檢數(shù)據(jù)定義為在隨訪期間發(fā)生終檢事件的生存時間。終檢事件包括隨訪截止時繼續(xù)透析、腎移植、好轉或治愈而停止透析、失訪。

生存曲線分析應用Kaplan-Meier方法，用log-rank進行生存曲線顯著性檢驗比較。運用Cox回歸進行單因素分析，以α=0.05為檢驗水準，對單因素分析有統(tǒng)計學意義的影響因素進行Cox回歸模型多因素分析，采用以基于偏最大似然估計的向前逐步回歸法篩選影響患者臨床轉歸的獨立預后因素。雙側P值<0.05定義為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本臨床資料 共128例患者入選本研究，其中男性48例(37.5%)，女性80例(62.5%)，年齡(69.2±6.2)歲，透析齡(64.3±42.5)個月，體質指數(shù)(23.56±3.89)kg/m2。基礎腎臟疾病構成為慢性腎小球腎炎83例(64.8%)，糖尿病腎病22例(17.2%)，高血壓腎硬化12例(9.4%)，多囊腎5例(3.9%)，其他原因6例(4.7%)。殘存尿量統(tǒng)計：無尿115例(89.8%)，少尿13例(10.2%)。血管通路類型構成為自體動靜脈內(nèi)瘺120例(93.8%)，深靜脈留置導管8例(6.2%)。整組患者周中透析前血壓測定為收縮壓(144.1±13.9)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(80.5±12.7) mmHg。整組患者透析間期體質量增長比例為(4.5±1.8)%。

整組患者檢查結果顯示RDW為(16.24±2.22)%，中位數(shù)15.1%。整組患者實驗室檢查結果見表1。

表1 患者實驗室檢查結果

2.2 老年維持性血液透析患者RDW的相關影響因素分析 整組患者RDW為(16.24±2.22)%，中位數(shù)15.1%。其中105(82.0%)例患者RDW水平超過檢測儀器參考值上限14.4%。以性別、原發(fā)疾病、血管通路類型、殘存尿量等分類變量為標準對患者進行分組，比較各組間RDW水平，差異均無統(tǒng)計學意義。

以RDW為應變量，其余臨床指標為自變量，作Pearson線性相關分析。結果提示RDW與透析齡(r=0.151,P=0.01)、每周EPO劑量(r=0.291,P<0.001)、透析間期體質量增長比例(r=0.256,P<0.001)、hsCRP(r=0.295,P<0.001)顯著正相關。RDW與血清白蛋白(r=-0.241,P<0.001)顯著負相關，與其余臨床指標之間無顯著相關性。

以RDW為X軸，血紅蛋白為Y軸，繪制散點圖，觀察提示二者無明顯線性相關。將血紅蛋白(Hb)連續(xù)變量以33%、66%數(shù)值為截點，分成低值組[78～103(91.9±10.5) g/L,n=42]、中值組[106～116(109.9±3.19) g/L,n=42]和高值組[117～135(122.5±8.7) g/L,n=43]，并比較3組之間RDW差異。結果提示，Hb低值組和Hb高值組的RDW水平均明顯高于RDW中值組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。Hb低值組和Hb高值組之間RDW水平無顯著差異。進一步以血紅蛋白為自變量，以RDW為因變量，分別擬合線性方程、二次方程、三次方程、對數(shù)方程和logistic方程曲線模型，結果提示二次方程(R2=0.098，b0=24.913，b1=-0.218，b2=0.001)曲線擬合優(yōu)度最佳，具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

2.3 老年血液透析患者RDW相關因素的多元線性逐步回歸模型分析 以RDW為因變量，相關其他臨床指標為自變量，建立多元線性逐步回歸模型，結果提示RDW與血清白蛋白顯著負相關(β=-0.145,P=0.033)，RDW與每周EPO劑量顯著正相關(β=0.010，P=0.003)。

2.4 RDW水平對老年維持性血液透析患者12個月內(nèi)終點事件的影響 以RDW值中位數(shù)15.1%將患者分成RDW高值組(RDW>15.1%，n=64)和低值組(RDW≤15.1%，n=64)，并對所有患者進行12個月隨訪。整組患者共128例均在單中心完成隨訪，無失訪和退出病例。

12個月隨訪期內(nèi)，RDW低值組死亡2例(3.1%)，死亡原因為嚴重感染1例，心功能衰竭1例。RDW高值組死亡4例(6.2%)，死亡原因為心源性死亡3例(心源性猝死1例，心功能衰竭2例)、嚴重感染1例。兩組患者生存率差異比較無統(tǒng)計學意義。12個月隨訪期間發(fā)生各類型心腦血管事件36例次，其中RDW高值組26例次(腦卒中2例次、需急診或住院治療心肌梗死4例次、需急診或住院治療的失代償性心功能不全20例次)，RDW低值組10例次(腦卒中1例次、需急診或住院治療心肌梗死4例次、需急診或住院治療的失代償性心功能不全5例次)。應用Kaplan-Meier法分析兩組患者次要事件發(fā)生率差異，通過log-rank法比較結果顯示RDW高值組患者生存率顯著低于RDW低值組，差異有統(tǒng)計學意義(log-rank=16.224，P<0.001)。

2.5 維持性血液透析患者預后Cox回歸模型分析 以次要終點事件為標準，將患者分成事件組和對照組，行Cox單因素分析。結果發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者臨床心腦血管事件次要終點事件預后的相關因素為患者血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、紅細胞體積分布寬度(RDW)和透析間期體質量增加(IDWG)比例(P<0.05)。進一步行Cox多因素比例風險回歸模型中進行分析，發(fā)現(xiàn)患者紅細胞體積分布寬度RDW(HR=1.231,P=0.015)和血清白蛋白水平(HR=0.964,P<0.001)是維持性血液透析患者死亡獨立預測因子(P<0.05)。單因素Cox回歸顯示RDW水平與12個月內(nèi)心腦血管事件正相關，血紅蛋白、血清白蛋白和12個月內(nèi)心腦血管事件負相關。多因素Cox回歸結果顯示：RDW(HR=1.613,P=0.015)、血清白蛋白水平(HR=0.964,P<0.001)是老年維持性血液透析患者12個月內(nèi)心腦血管事件的獨立預測因素。

3 討 論

紅細胞體積分布寬度代表紅細胞體積異質性，是紅細胞分化和增生過程中多種因素共同影響的結果。尿毒癥血液透析患者均不同程度存在EPO水平不足、造血原料特別是鐵缺乏、透析過程中血液丟失等，即使通過醫(yī)療干預維持血紅蛋白水平在目標范圍內(nèi)，其紅細胞異質性較正常人群仍顯著增加。Chen等[2]研究發(fā)現(xiàn)透析患者中RDW異常比例可高達67.7%，且與年齡顯著正相關。本研究發(fā)現(xiàn)，以RDW檢驗正常值上限14.4%為標準[3]，老年透析患者RDW異常比例可高達82.4%，進一步證實了這點。

傳統(tǒng)觀點認為造血原料如鐵缺乏、溶血、輸血等是造成RDW升高的主要原因，因此綜合評價平均紅細胞體積MCV和紅細胞體積分布寬度RDW可作為貧血鑒別診斷的重要依據(jù)[4]。尿毒癥血液透析患者中常存在不同程度的貧血，特別是缺鐵性貧血十分常見，因此在透析患者中RDW的異常及其與鐵缺乏之間的關系很早即為人們所認識。Docci等[5]發(fā)現(xiàn)在RDW增高的血液透析患者中，鐵劑補充可引起血紅蛋白升高和RDW的下降。Morgan等[6]研究也發(fā)現(xiàn)，血液透析患者中RDW升高反映鐵缺乏的敏感性可高達89%，但進一步研究亦發(fā)現(xiàn)其特異性僅為45%，提示在透析患者中RDW并非僅與鐵缺乏有關。本研究未發(fā)現(xiàn)RDW異常和鐵蛋白水平相關，這可能和本研究中絕大部分病例均在使用鐵劑有關。

本研究將血紅蛋白以絕對值高低為標準等分成高、中、低3組，發(fā)現(xiàn)RDW在Hb中值組(101～111 g/L)最低，而在Hb高值組和Hb低值組則明顯升高，提示二者之間關系呈“U”形曲線，在進一步曲線擬合中也證實了二次方程曲線能夠擬合二者之間關系。已有研究證實，在CKD患者中將血紅蛋白的目標值制定過高并不能將改善預后，反而可能增加患者腦卒中等并發(fā)癥的發(fā)生率。進一步研究則提示，不良預后更多與高EPO劑量有關。本研究結果提示，透析患者的血紅蛋白如處在較為合理的范圍內(nèi)，其紅細胞異質性指標RDW-CV水平也相對更佳。這可能為我們評價腎性貧血的治療效果提供了新的參考標準。

本研究發(fā)現(xiàn)，RDW在老年血液透析患者和每周EPO劑量正相關，多元線性逐步回歸模型發(fā)現(xiàn)每周EPO劑量與RDW顯著正相關。這提示EPO的劑量是造成透析患者RDW異常的可能原因。EPO不足可分為絕對和相對兩類，前者常易為臨床識別及時干預，而后者則由于多種因素影響機體對EPO的反應性。各種原因導致的骨髓造血功能低和微炎癥狀態(tài)均會導致透析患者EPO抵抗。如年齡可顯著影響骨髓本身造血功能，透析患者不同程度的微炎癥狀態(tài)不僅可直接抑制骨髓造血功能，也可影響患者對EPO的反應[7]，并通過紅細胞表面炎癥因子受體等途徑影響紅細胞生成[8]。本研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白、hs-CRP水平、透析齡等因素和RDW正相關，為上述機制提供了佐證?？紤]到本研究中所有對象的EPO平均水平不低，這提示在老年透析患者中，EPO抵抗是造成RDW異常的主要原因，RDW水平可作為評價是否存在EPO抵抗的重要參考，在臨床實踐中應對RDW升高患者中可能存在的影響EPO反應的因素應給予足夠關注。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW和慢性心功能不全[9]、冠狀動脈粥樣硬化[10]、原發(fā)性高血壓[11]等諸多心血管疾病人群的不良預后相關。在普通人群中，RDW也與心血管事件及死亡風險相關[10,12]。Chen等[2]研究發(fā)現(xiàn)RDW升高導致血液透析患者死亡風險增加相關，其機制推測可能與下列因素有關，(1)慢性炎癥機制：RDW與透析患者機體慢性炎癥狀態(tài)密切相關，后者則與透析患者預后不良相關。(2)營養(yǎng)不良機制：RDW升高患者多伴有營養(yǎng)不良問題，如鐵、維生素B12、葉酸等缺乏，臨床可表現(xiàn)為營養(yǎng)狀態(tài)的缺乏。本研究中也發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平和RDW水平密切相關，且白蛋白本身也和預后相關。(3)氧化應激機制：研究發(fā)現(xiàn)氧化應激能通過干擾紅細胞生成導致紅細胞半衰期縮短、膜穩(wěn)定性和攜氧能力降低，臨床檢測發(fā)現(xiàn)上述機制可導致紅細胞體積異質性即RDW增高。上述機制在慢性透析患者中可同時存在，相互作用，最終導致患者死亡風險增加。本研究未發(fā)現(xiàn)RDW和老年透析患者死亡預后相關，可能和本研究在入選患者時候已經(jīng)剔除了營養(yǎng)不良和病情不穩(wěn)定的患者，同時本研究所納入樣本量偏小，隨訪期僅12個月等多種因素有關。有待于在將來通過延長隨訪時間，擴大樣本量以進一步完善。

本研究發(fā)現(xiàn)次要終點事件即心腦血管事件發(fā)生率顯著相關，和前述普通人群的研究結果類似。心血管事件是造成透析患者死亡的首要原因，既往在尿毒癥透析人群的研究中預測心血管事件多關注透析間期容量增加、左心室低射血分數(shù)、左心室質量指數(shù)、紐約心臟病學會心功能分級和血清心臟標志物等因素，但在臨床實踐中，定期全面系統(tǒng)的完成上述指標評估操作上存在難度，有必要尋找相對簡潔方式篩查患者。已有研究發(fā)現(xiàn)在心功能不全患者中，RDW水平與左心室射血分數(shù)、左室舒張末充盈壓、紐約心臟學會心功能分級以及心臟標志物顯著相關[13-15]。本研究中發(fā)現(xiàn)RDW和透析間期體質量增加比例顯著相關，且和老年透析患者12個月內(nèi)心血管事件預后密切相關，為臨床快速甄別短期內(nèi)發(fā)生心血管事件高?；颊咛峁┝诵碌乃悸贰?/p>

本研究尚存在一定的局限性：本研究系前瞻性隊列觀察研究，無法在分組時使所有影響老年血液透析患者預后的混雜因素達到平衡。此外本研究僅檢測了1次RDW橫斷面資料，隨訪時間僅為12個月，無法全面評價和分析RDW對老年透析患者更長期預后的影響，有待于將來進一步完善。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)RDW水平在老年維持性血液透析患者中明顯升高，且與多種因素有關。RDW是老年維持性血液透析患者短期各類型心腦血管預后的獨立預測因子。鑒于RDW檢測在臨床上廣泛應用，技術成熟，便于推廣，其對血液透析患者預后的預測作用值得進一步深入研究。