王凱莉，孫子淇，吳偉華

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150000)

下肢動(dòng)脈粥樣硬化(artherosclerosis,AS)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的大血管并發(fā)癥之一，早期時(shí)一般無任何臨床癥狀，但到晚期時(shí)可出現(xiàn)血管閉塞、雙下肢潰瘍等，必要時(shí)需要截肢治療。炎癥反應(yīng)是AS形成的中心環(huán)節(jié)。其中，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可共同參與AS的發(fā)生發(fā)展。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)作為反映機(jī)體炎癥水平的新型指標(biāo)，被認(rèn)為與AS形成密切相關(guān)[1]。然而，目前中國糖尿病人群中關(guān)于NLR和AS的相關(guān)性研究很少，因此本研究的目的是在T2DM人群中分析下肢AS分級(jí)與NLR的關(guān)系，探究其臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年9月至2018年9月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者556例，男性314例，女性242例，年齡(55.4±11.8)歲，病程(8.36±7.01)年，高血壓患者占27.7%(154/556)，吸煙患者占29.1%(162/556)。根據(jù)AS分級(jí)將患者分為1級(jí)AS 140例(T2DM + AS1組)、2級(jí)AS 98例(T2DM + AS2組)、3級(jí)AS 192例(T2DM + AS3組)和4級(jí)AS 126例(T2DM + AS4組)。根據(jù)血管AS程度分為4級(jí)[2]。其中1級(jí)為無AS，正常血管；2級(jí)為動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚，但未形成明顯斑塊；3級(jí)為粥樣硬化斑塊形成，但無動(dòng)脈直徑明顯狹窄(<20%)；4級(jí)為動(dòng)脈直徑狹窄≥20%(血管狹窄程度采用斑塊處血管管腔橫截面積與正常血管管腔橫截面積百分比評(píng)價(jià))。下肢AS程度由我科固定醫(yī)師采用彩色多普勒超聲成像儀對(duì)雙下肢動(dòng)脈進(jìn)行檢測，檢查部位為雙側(cè)股總動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、股深動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈以及足背動(dòng)脈。吸煙史定義為每天吸煙1支以上，時(shí)間為1年以上。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,或既往確診高血壓而目前正服用降壓藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM合并糖尿病急性并發(fā)癥、1型糖尿病；(2)存在感染性疾?。?3)嚴(yán)重心腦血管及肝腎功能不全；(4)存在血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病。本研究納入對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、病程、高血壓病史、吸煙史、收縮壓、舒張壓等，根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。研究對(duì)象要求空腹10 h以上，次日清晨采空腹靜脈血，葡萄糖氧化酶法測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)，OLYMPUS AU-5400全自動(dòng)生化分析儀測生化指標(biāo)，sysmex2100全自動(dòng)分析儀檢測血常規(guī)，記錄中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞絕對(duì)值并計(jì)算NLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 4組患者臨床特征比較

4組患者年齡、性別、吸煙史、T2DM病程、高血壓病史、收縮壓、舒張壓、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR、肌酐、低密度脂蛋白膽固醇比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中NLR數(shù)值隨下肢AS嚴(yán)重程度增加呈現(xiàn)增高趨勢(表1)。

2.2 NLR與其他指標(biāo)Spearman相關(guān)性分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，在T2DM AS人群中，NLR與年齡(r=0.163，P=0.001)、高血壓病史(r=0.124，P=0.011)、收縮壓(r=0.098，P=0.046)及肌酐(r=0.172，P=0.001)呈顯著正相關(guān)。

2.3 影響T2DM患者下肢發(fā)生AS及其分級(jí)的危險(xiǎn)因素分析

采用二分類logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡(OR=1.111,95%CI1.076～1.147；P=0.001)、低密度脂蛋白膽固醇(OR=1.506,95%CI1.011～2.243；P=0.044)及NLR(OR=1.564,95%CI1.185～2.065；P=0.002)是T2DM患者發(fā)生下肢AS的影響因素。采用多分類logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡是影響T2DM患者下肢發(fā)生不同分級(jí)的危險(xiǎn)因素，男性患者發(fā)生AS 3級(jí)和4級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)分別是女性的4.037和7.819倍；低密度脂蛋白膽固醇和吸煙史是T2DM患者發(fā)生AS 3級(jí)的危險(xiǎn)因素；NLR是T2DM患者發(fā)生下肢AS 4級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05；表2)。

3 討 論

下肢血管病變是T2DM患者致死、致殘的重要原因，而AS是下肢血管病變重要的病理基礎(chǔ)。近年來研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞在AS形成及發(fā)展過程中起著不可忽視的重要作用，如中性粒細(xì)胞通過募集巨噬細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞發(fā)生相互作用，并分泌炎癥介質(zhì)來參與組織損傷，而活化的中性粒細(xì)胞可黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，造成內(nèi)皮功能紊亂及促炎因子表達(dá)上調(diào)，從而加重血管炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致AS[3]。且有研究證實(shí)在多種動(dòng)物和人的AS血管內(nèi)皮中均可發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他炎性介質(zhì)[4]，其中NLR是各種腫瘤及心血管疾病中潛在的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)[5-8]。本研究通過對(duì)比分析不同級(jí)別的T2DM下肢AS患者發(fā)現(xiàn)，NLR和中性粒細(xì)胞數(shù)值隨AS程度的增加而增加，淋巴細(xì)胞數(shù)值隨AS程度的增加而降低(P<0.05)，提示中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及NLR可能在AS發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。且通過二分類logistic回歸分析顯示NLR是發(fā)生下肢AS的風(fēng)險(xiǎn)因素，表明NLR與AS形成密切相關(guān)，這與國外文獻(xiàn)研究結(jié)果一致[9]。Jacob等[1]研究指出NLR與嚴(yán)重的多級(jí)下肢外周動(dòng)脈性疾病獨(dú)立相關(guān)，而本研究通過多分類logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR是T2DM患者發(fā)生下肢AS 4級(jí)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素?？紤]原因如下：中性粒細(xì)胞體現(xiàn)了非特異性炎癥反應(yīng)的進(jìn)程，而淋巴細(xì)胞體現(xiàn)了免疫調(diào)控途徑；中性粒細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)導(dǎo)致血管壁變性，淋巴細(xì)胞具有抗AS作用并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[10]；在糖尿病患者中，高血糖可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的凋亡減少，引起中性粒細(xì)胞清除受損，炎癥反應(yīng)增加，同時(shí)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖能力下降，凋亡增加；當(dāng)中性粒細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)超過淋巴細(xì)胞數(shù)目時(shí)，中性粒細(xì)胞分泌的大量炎癥介質(zhì)便介導(dǎo)了廣泛的炎癥反應(yīng)[11]，最終內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)受損，脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致AS的形成，并進(jìn)一步發(fā)展為血管狹窄和閉塞。

表1 4組患者臨床特征比較

T2DM: type 2 diabetes mellitus; AS: artherosclerosis; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; NEUT: neutrophil; LY: lymphocyte; PLT: platelet count; NLR: neutrophil-lymphocyte ratio; PLR: platelet/lymphocyte ratio; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: glycated hemoglobin; Cr: creatinine; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol. 1 mmHg=0.133 kPa.

表2 T2DM患者下肢AS不同分級(jí)危險(xiǎn)因素的多分類logistics回歸分析

T2DM: type 2 diabetes mellitus; AS: artherosclerosis; NLR: neutrophil-lymphocyte ratio; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol.

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)在T2DM人群中，與沒有下肢發(fā)生AS的患者相比，AS患者年齡較大、糖尿病病程較長、有高血壓病史患者比例較高，低密度脂蛋白膽固醇水平較高(P<0.05)。相關(guān)性研究顯示，T2DM + AS患者的NLR與年齡、高血壓病史、SBP、Cr存在正相關(guān)關(guān)系，推測T2DM下肢AS的發(fā)生為多因素共同作用的結(jié)果。并且二分類logistic回歸分析表明低密度脂蛋白膽固醇以及年齡是T2DM下肢發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為隨著年齡的增大，血管發(fā)生老化并失去彈性等使得下肢動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。多分類logistic回歸也顯示年齡是下肢發(fā)生AS不同分級(jí)的危險(xiǎn)因素，同時(shí)男性患AS 3級(jí)與4級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)均高于女性，因此在臨床中要警惕男性以及年齡大的糖尿病患者發(fā)生下肢AS狹窄及閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。性別在下肢動(dòng)脈粥樣2級(jí)人群中并未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析認(rèn)為性別可能對(duì)早期AS尚未產(chǎn)生影響。低密度脂蛋白膽固醇是公認(rèn)的與AS形成及發(fā)展密切相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素[12]，但多分類logistic回歸顯示低密度脂蛋白膽固醇是T2DM發(fā)生3級(jí)而不是4級(jí)下肢AS的危險(xiǎn)因素，考慮是T2DM + AS4組人群糖尿病病程長、并發(fā)心腦血管疾病多、飲食習(xí)慣不同及近期使用降脂藥物，而本研究未對(duì)入組患者統(tǒng)計(jì)降脂藥詳細(xì)史及既往心腦血管患病史，這也是本研究的局限之一。既往大多數(shù)橫斷面和前瞻性研究證明吸煙是糖尿病的危險(xiǎn)因素[13,14]，也是AS發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)吸煙是T2DM下肢發(fā)生AS 3級(jí)的危險(xiǎn)因素，而在T2DM下肢AS 2級(jí)、4級(jí)中未見有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與總體納入樣本量少有關(guān)。

本研究的意義在于首次評(píng)價(jià)了NLR與T2DM下肢AS分級(jí)的關(guān)系，并且推測NLR對(duì)T2DM患者下肢AS程度有預(yù)測作用。在臨床上通過檢測NLR可評(píng)估T2DM下肢AS的嚴(yán)重程度，這為細(xì)化和管理患者提供了有力的參考依據(jù)。NLR作為一種系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，具有簡便易測、穩(wěn)定性高的優(yōu)勢，在T2DM大血管并發(fā)癥的監(jiān)測中有很大的應(yīng)用前景。但本研究沒有聯(lián)合臨床上其他經(jīng)典炎癥指標(biāo)進(jìn)行深入探討，因此仍需未來作進(jìn)一步分析以探討其可能機(jī)制。