萬霞 萬濤

〔摘要〕 目的 觀察加減蒼附導痰湯對痰濕阻滯型非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease， NAFLD）氧化應激水平及脂質(zhì)代謝的影響。方法 將82例痰濕阻滯型NAFLD患者隨機分為治療組42例和對照組40例。治療組給予口服加減蒼附導痰湯，對照組給予口服奧利司他膠囊，兩組的療程均為12周。觀察兩組患者治療前后總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平、肝臟脂肪含量（LFC）及不良反應的發(fā)生情況。結(jié)果 治療后兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C均較治療前顯著改善（P<0.05），且治療組各項指標的改善優(yōu)于對照組（P<0.05）;兩組血清ALT、AST、MDA及LFC較治療前明顯降低，而血清SOD水平升高（P<0.05），且治療組各項指標的改善優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論 加減蒼附導痰湯對痰濕阻滯型NAFLD患者保肝降酶及降低肝臟脂肪含量有較好的療效，可能與其提高抗氧化及脂質(zhì)代謝水平有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 非酒精性脂肪性肝病;加減蒼附導痰湯;氧化應激;脂質(zhì)代謝

〔中圖分類號〕R256.4;R575.5? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.07.027

〔Abstract〕 Objective To observe the effects of modified Cangfu Daotan Decoction on lipid metabolism and oxidative stress level in non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） with syndrome of phlegm-damp obstruction. Methods A total of 82 patients of NAFLD with syndrome of phlegm-damp obstruction were randomly divided into treatment group with 42 cases and control group with 40 cases. The treatment group was treated with modified Cangfu Daotan Decoction orally and the control group was treated with Orlistat Capsules orally. The course of treatment was 12 weeks. The levels of total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， serum alanine aminotransferase （ALT）， serum aspartate aminotransferase （AST）， malondialdehyde （MDA） and superoxide dismutase （SOD）， liver fat content （LFC） and adverse reactions were observed before and after the treatment. Results After the treatment， the TC， TG， LDL-C and HDL-C of the 2 groups were significantly improved compared with those before the treatment （P<0.05）， and the improvement of each index in the treatment group was better than that in the control group （P<0.05）. The serum ALT， AST， MDA and LFC in the 2 groups were significantly decreased compared with those before the treatment， while serum SOD level was increased （P<0.05）， and the improvement of each index in the treatment group was better than that in the control group （P<0.05）. Conclusion There is good efficacy of modified Cangfu Daotan Decoction in NAFLD patients with syndrome of phlegm-damp obstruction to protect liver， reduce enzymes and liver fat content， which may be related to its improving anti-oxidation and lipid metabolism.

〔Keywords〕 non-alcoholic fatty liver disease; modified Cangfu Daotan Decoction; oxidative stress; lipid metabolism

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance， IR）和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應激性肝損傷，以彌漫性肝細胞脂肪變性為特征的病理性變化，包括單純性脂肪肝及由其演變而成的脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化，部分患者出現(xiàn)肝功能衰竭或肝細胞癌等從輕到重的病理階段[1-2]。NAFLD的發(fā)病機制尚不清楚，可被多個不同的機制影響，包括營養(yǎng)因素、腸道微生物群、氧化應激損傷、遺傳和表觀遺傳因素。肥胖癥和代謝綜合征在全球范圍日益流行，NAFLD是目前常見的一種肝臟疾病，是我國健康體檢肝臟生物化學指標異常的首要原因[3]，它影響到20%～45%的一般人群，60%～75%的肥胖人群[1]，30%～40%患者從慢性肝病發(fā)展為肝硬化和肝癌[4]，且西醫(yī)迄今尚無較理想的針對性治療藥物。NAFLD屬于中醫(yī)學“脅痛”“痞滿”“積聚”等范疇，病機主要與勞逸失度、飲食不節(jié)、肝郁脾虛、痰濕內(nèi)蘊有關(guān)，針對本病“濁脂內(nèi)聚”的病理特點[5]，本研究以蒼附導痰湯治療痰濕阻滯型NAFLD取得了較好療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

本次研究選擇本院健康體檢中心2017年1月至2018年6月的體檢人員，經(jīng)過嚴格篩選納入，隨機分為2組。對照組40例，男28例，女12例，年齡31～60（42.28±5.73）歲;治療組42例，男27例，女15例，年齡30～61（43.61±5.47）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 病例選擇

1.2.1? 西醫(yī)診斷標準? 參照中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組聯(lián)合修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[6]標準：（1）肝臟病理學和影像學變化與酒精性肝病相似;（2）排除酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性、全胃腸外營養(yǎng)、Mauriac綜合征等導致脂肪肝的其他原因;（3）存在營養(yǎng)過剩、肥胖和代謝綜合征相關(guān)表現(xiàn)。

1.2.2? 中醫(yī)證候診斷標準? 參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識意見》[7]中關(guān)于痰濕阻滯證辨證標準：主癥：（1）右脅肋不適或脹悶或脅下痞塊;（2）舌質(zhì)紅，苔黃膩邊有瘀斑。次癥：（1）右脅肋刺痛;（2）形體肥胖;（3）身疲體倦、沉困、嗜睡、乏力;（4）面色晦滯;（5）舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點;（6）脈弦滑或澀。主癥必備，加次癥2項以上即可。

1.2.3? 納入標準? （1）符合非酒精性脂肪性肝病的西醫(yī)診斷標準，中醫(yī)辨證屬痰濕阻滯型;（2）年齡30～65歲;（3）患者無精神或意識障礙疾患;（4）患者清楚本次研究目的，簽署知情同意書。

1.2.4? 排除標準? （1）近期使用抗氧化應激類藥物、降脂類藥物、通便劑及腸道微生態(tài)制劑等影響血漿氧化應激水平及代謝指標的患者;（2）存在心、腦血管腎臟疾病或惡性腫瘤;（3）孕前狀態(tài)、妊娠期、哺乳期婦女。

1.3? 治療方法

對照組：給予奧利司他膠囊[注冊證號：H20130243，規(guī)格0.12g，RocheS.p.A.（意大利）上海羅氏制藥有限公司分裝]隨餐口服，每次0.12g，每天3次。同時指導患者改變不良生活方式，調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，建議低脂、高纖維類食物，選擇適宜的體育鍛煉方式。

治療組：給予加減蒼附導痰湯治療。藥物組成：蒼術(shù)15 g，法半夏15 g，茯苓15 g，制南星9 g，枳殼15 g，香附10 g，焦山楂30 g，生山楂30 g，決明子15 g，丹參20 g，黃連6 g。每日1劑，水煎，分早晚服用，并根據(jù)臨床癥狀加減：脾虛胃脘脹滿者加厚樸12 g，薏苡仁30 g;口苦黏膩者加廣藿香10 g，澤蘭15 g;潮熱煩躁者，加銀柴胡8 g，地骨皮8 g，牡丹皮10 g;肝區(qū)痛甚者加郁金10 g，元胡10 g;大便秘結(jié)不通者加酒大黃15 g，枳實10 g，厚樸10 g。

兩組均連續(xù)治療12周。

1.4? 觀察指標

1.4.1? 實驗室指標? 治療前后抽取空腹10 h以上靜脈血，3 000 r/min離心10 min，收集血清，于

-70 ℃下保存。檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.4.2? 超聲影像指標? 肝臟脂肪含量（liver fatty content， LFC）測定：超聲測得肝右葉肋間切面和肝右腎矢狀切面超聲圖像測定平均灰階強度，將兩者相除即獲得超聲測定的肝腎回聲比值，同時計算肝臟衰減系數(shù)，并通過腹部標準化模型對測定的肝臟超聲定量指標進行標準化，利用NIHimage圖像分析軟件計算肝臟衰減系數(shù)和肝腎回聲比值，應用超聲定量公式推算LFC。

1.4.3? 安全性指標? 治療期間對患者肝功能進行檢測，并記錄服藥過程中的不良反應如惡心、嘔吐、腹部不適、低血糖、腹瀉等。

1.5? 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以“x±s”表示，t檢驗;計數(shù)資料用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組治療前后脂代謝指標比較

治療前兩組患者的脂代謝相關(guān)指標TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C均較治療前顯著改善（P<0.05），且治療組各項指標的改善優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組治療前后氧化指標及LFC比較

治療前兩組患者氧化指標及LFC比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組SOD值上升而MDA和LFC值下降（P<0.05），且治療組各項指標的改善優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組治療前后肝功能比較

治療前兩組患者血清ALT、AST比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組患者血清ALT、AST均明顯下降（P<0.05），且治療組各項指標的改善優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組不良反應比較

兩組患者在治療期間均無嚴重的不良反應發(fā)生，僅出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適、低血糖、腹瀉等不良反應，治療組不良反應發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

NAFLD以肝實質(zhì)細胞脂肪變性和游離脂肪酸及甘油三酯堆積為特征，其確切的發(fā)病機制頗為復雜，最普遍和經(jīng)典的解釋為“二次打擊理論”（TwoHitTheory），第一次打擊包括：久坐不動的生活方式、高脂肪飲食、肥胖、肝脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗[8]，胰島素抵抗同樣是代謝綜合征（MetS）的病理基礎(chǔ)[9]，胰島素抵抗使胰島素作用的靶器官對胰島素敏感性下降，脂肪組織的脂解作用降低，誘發(fā)脂肪在肝細胞內(nèi)堆積，同時肝臟過多攝取游離脂肪酸（FFA）;第二次打擊包括：氧化應激、促炎癥因子、脂肪因子及線粒體機能障礙導致肝細胞損傷、炎癥及纖維化[10]，脂質(zhì)在肝細胞過量沉積，引發(fā)氧化應激和脂質(zhì)過氧化，氧化應激可直接損傷生物膜，線粒體功能障礙，跨膜電位的喪失，導致線粒體腫脹、破裂，最終導致細胞壞死，高胰島素血癥可以通過阻斷線粒體的脂肪酸氧化，導致肝臟脂肪酸的聚集，過氧化物酶體（β氧化）和微粒體（ω氧化）路激活，形成額外的活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（lipid peroxide，LPO）如MDA，MDA的半衰期比活性氧長，其可以擴散到其他區(qū)域產(chǎn)生氧化應激。MDA是介導應激反應的重要物質(zhì)，其水平增高提示氧化應激反應擴大。SOD主要存在于胞液和線粒體基質(zhì)中，是防御生物體氧化損傷的一種十分重要的酶，通過歧化作用清除體內(nèi)氧自由基，其水平高低反應了機體抗氧化能力的強弱。國內(nèi)研究NAFLD患病率變化與肥胖癥、高脂血癥、代謝綜合征、2型糖尿病的流行趨勢相平行，NAFLD患者已成為高脂血癥、代謝綜合征、2型糖尿病疾病的高危人群，因此對NAFLD的早診斷、早干預，對防治其相關(guān)疾病具有重要的意義，超聲定量測量LFC的方法能較準確、穩(wěn)定地估測肝臟脂肪浸潤程度，為早期無創(chuàng)診斷NAFLD的有效影像學依據(jù)[11]。

NAFLD在中醫(yī)學無特定病名，歷代醫(yī)家根據(jù)其臨床癥狀或病因病機將其歸為“痰濁”“脅痛”“積聚”“肥氣”等范疇?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋……飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！迸R床中非酒精性脂肪性肝病患者多嗜食肥甘厚味、飲食營養(yǎng)失衡、睡眠功能障礙，導致脾胃虛弱水濕內(nèi)停、濁占清位，形成本病的發(fā)病基礎(chǔ)，飲停、濁留、脂聚之標雖實，但本系脾虛，脾失健運則水濕內(nèi)滯，濕聚成痰，痰濕瘀阻膠著，蓄久化熱，內(nèi)生火熱邪毒，煎灼津液，脈道失充，血行不暢，導致血瘀肝絡(luò)而致脅痛，肝脈不利或脂膏挾濕阻滯肝絡(luò)而致脅下痞塊，痰濕瘀內(nèi)蘊，阻滯氣機，“津隨氣行”氣機不利痰濕得不到有效的清除，膏脂蓄積于肝，正所謂《難經(jīng)》所述“肝之積，名曰肥氣”，薛博瑜教授等人亦認為該病病機總屬痰濕瘀滯[12]，痰濁內(nèi)阻、痰瘀阻絡(luò)，痰、瘀貫穿疾病始終，痰濕瘀血積于肝中，則成此病。蒼附導痰湯出自《廣嗣紀要》，是治療脾失健運、痰濁內(nèi)蘊的經(jīng)典方劑，本研究以此為主方，根據(jù)NAFLD疾病特點痰濁阻滯肝脈、內(nèi)生火熱，瘀血內(nèi)生、血瘀肝絡(luò)，痰瘀互結(jié)，加入消積除膏脂、活血散瘀之焦山楂、生山楂、決明子、丹參，以開胃消脂、暢血脈、行痰濁，佐以黃連清熱燥濕而除內(nèi)熱。本研究結(jié)果表明，加減蒼附導痰湯可顯著降低NAFLD患者血清MDA水平而升高血清SOD水平，改善血脂，降低肝臟脂肪含量，肝酶水平亦隨之明顯好轉(zhuǎn);同時可降低患者惡心、嘔吐、腹部不適、低血糖、腹瀉等不良反應發(fā)生率，值得臨床推廣應用。

參考文獻

[1] RINELLA M E. Nonalcoholic fatty liver disease： a systematic review[J]. JAMA， 2015，313（22）：2263-2273.

[2] DIEHL A M， DAY C， Cause Pathogenesi and treatment of nonalcoholic Steatohepatitis[J]. New England Journal of Medicine，2017，377（21）：2063-2073.

[3] FAN J G， KIM S U， WONG V W. New trends on obesity and NAFLD in Asia[J]. Journal of Hepatology， 2017，67（4）：862-873.

[4] PEREIRA K， SALSAMENDI J， CASILLAS J. The global nonalcoholic fatty liver disease epidemic： what a radiologist needs to know[J]. Journal of Clinical Imaging Science，2015，5（1）：32.

[5] 徐春霞，楊? 勤，劉永年從"濁脂論"論治脂肪肝[J].上海中醫(yī)藥雜志，2017，51（4）：33-35.

[6] 中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組，中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員.會非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J].實用肝臟病雜志，2018，21（2）：177-186.

[7] 中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會.非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識意見（2017）[J].中醫(yī)雜志，2017，58（19）：1706-1710.

[8] BUZZETTI E， PINZANI M， TSOCHATZIS E A. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）[J].Metabolism， 2016，65（8）：1038-1048.

[9] 仲茂鳳，方凡夫.中醫(yī)體質(zhì)學說與代謝綜合征相關(guān)性研究概況[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2016，36（10）：100-102.

[10] PEVERILL W， POWELL L W， SKOIEN R. Evolving concepts in the pathogenesis of NASH： beyond steatosis and inflammation[J]. International Journal of Molecular Sciences，2014，15（5）：8591-8638.

[11] 解育新，季學磊.超聲定量分析非酒精性脂肪肝肝臟脂肪含量與代謝綜合征及大血管病變的關(guān)系[J].臨床超聲醫(yī)學雜志，2018，20（4）：250-253.

[12] 郭雨雅，方南元，薛博瑜.基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)Ψ蔷凭灾靖伪嬷嗡悸返难芯縖J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44（2）：233-236.