姚衛(wèi)杰，胡越成，叢洪良，張敬霞，王樂

(1天津醫(yī)科大學研究生院,天津300070;2天津醫(yī)科大學胸科臨床學院；3天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院;4天津市胸科醫(yī)院)

經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)是急性冠脈綜合征(ACS)治療中的一項有創(chuàng)操作，術(shù)中病變部位內(nèi)膜撕裂-斑塊內(nèi)容物暴露以及支架植入均對凝血系統(tǒng)具有激活作用[1]，容易導致ACS患者血小板及凝血系統(tǒng)激活[2，3]，導管內(nèi)和冠脈內(nèi)血栓形成，故抗凝治療被用于PCI治療的患者中[4];但是,患者在進行抗凝治療同時，也面臨著出血風險。研究顯示，PCI圍術(shù)期出血的ACS患者30 d內(nèi)死亡風險、綜合缺血事件、支架內(nèi)血栓風險高于無出血患者，出血事件是預測ACS患者30 d內(nèi)死亡的獨立預測因子[5]。多項臨床研究顯示，比伐蘆定可以降低行PCI術(shù)的ACS患者主要出血事件，在降低凈不良臨床事件方面甚至優(yōu)于普通肝素[6～9]。我國一項多中心、大樣本回顧性調(diào)查研究[10]顯示，PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定患者出血事件發(fā)生率為1.37%，但該研究中有57.8%的急診ST段抬高心肌梗死患者PCI術(shù)后未給予高劑量比伐蘆定維持應用[1.75 mg/(kg·h)]。為降低急性支架內(nèi)血栓風險，目前急診PCI術(shù)后常規(guī)高劑量比伐蘆定維持治療。在規(guī)范了比伐蘆定用藥方法后，暫無相關(guān)研究探討PCI術(shù)后患者出血事件發(fā)生情況及其影響因素。本研究回顧性分析天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定抗凝治療的ACS患者臨床資料，統(tǒng)計PCI術(shù)后1年內(nèi)出血事件發(fā)生率,并探討了其影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及納入、排除標準 天津市胸科醫(yī)院2016年5月～2017年10月應用比伐蘆定進行PCI圍術(shù)期抗凝治療的ACS患者706例，男422例、女284例，年齡(70.1±11.1)歲。急性心肌梗死330例、不穩(wěn)定性心絞痛376例。納入標準：①行急診/擇期PCI的ACS;②PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定抗凝治療[PCI術(shù)前給予負荷量注射用比伐蘆定0.75 mg/kg靜脈注射，然后持續(xù)以1.75 mg/(kg·h)靜脈維持至PCI結(jié)束。負荷劑量給藥后5 min檢測ACT,如果ACT<225 s，追加比伐蘆定0. 30 mg/kg]者。排除標準：①急診PCI術(shù)后比伐蘆定維持時間<4 h或用量不足;②數(shù)據(jù)不完整;③PCI術(shù)前確診惡性腫瘤等預期生存時間小于1年者。

1.2 臨床資料收集 收集ACS患者住院病例資料中的相關(guān)研究資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、BMI、入院診斷、既往病史、吸煙史、血紅蛋白、血小板計數(shù)、EF值、KILLIP分級、eGFR、CRUSADE評分等臨床基線資料，抗血小板藥物、出院帶藥等藥物治療資料，手術(shù)入路、冠狀動脈病變情況、支架植入、血栓抽吸等手術(shù)相關(guān)資料。

1.3 隨訪 患者出院后每3個月對其進行電話隨訪，記錄其出院后1年內(nèi)出血事件發(fā)生例數(shù)，并計算出血事件發(fā)生率。出血事件的診斷標準：出血學術(shù)研究會(BARC)定義的2～5型出血事件[11]。根據(jù)患者有無出血事件發(fā)生分為出血組與未出血組，分別為38例、668例。

2 結(jié)果

本研究共納入符合納入標準的患者706例，完成了1年的隨訪周期。患者均完成了隨訪。706例患者中有38例出現(xiàn)出血事件，發(fā)生率為5.4%。其中BARC 2～5型出血事件26例(3.7%)，BARC 3～5型出血事件12例(1.7%)。

2.1 PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血事件影響因素單因素分析結(jié)果 出血組急性心肌梗死28例、不穩(wěn)定性心絞痛10例；男22例(57.9%)，年齡(76.9±9.51)歲，體質(zhì)量(67.4±9.8)kg，BMI(23.3±1.7)kg/m2，CRUSADE評分>30分32例(84.2%)；合并癥：糖尿病12例(31.6%)、高血壓26例(68.4%)、高脂血癥12例(31.6%)；既往史：吸煙16例(42.1%)、PCI史6例(15.8%)、卒中史19例(50.0%)、消化道出血史4例(10.5%)；臨床表現(xiàn)：貧血19例(50%)；實驗室檢查：eGFR<60 mL/min 28例(73.7%)，EF值51.0%±7.8%，多根血管病變37例(97.4%)；治療藥物：應用替羅非班2例(5.3%)、阿司匹林36例(94.7%)、氯吡格雷36例(94.7%)、替格瑞洛2例(5.3%)、ACEI/ARB 12例(42.9%)；急診PCI 28例(73.7%)，PCI術(shù)中橈動脈入路16例(42.1%)，血栓抽吸8例(21.1%)。未出血組急性心肌梗死302例、不穩(wěn)定性心絞痛366例；男400例(59.9%),年齡(69.8±11.0)歲，體質(zhì)量(69.6±11.2)kg，BMI(23.8±1.7)kg/m2，CRUSADE評分>30分422例(63.2%)；合并癥：糖尿病224例(33.5%)、高血壓462例(69.2%)、高脂血癥220例(32.9%)；既往史：吸煙286例(42.8%)、PCI史90例(13.5%)、卒中史220例(32.9%)、消化道出血史36例(5.4%)；臨床表現(xiàn)：貧血209例(31.3%)；實驗室檢查：eGFR<60 mL/min 250例(37.4%)，EF值52.7%±9.0%，多根血管病變594例(88.9%)；治療藥物：應用替羅非班56例(8.4%)、阿司匹林622例(93.1%)、氯吡格雷566例(84.7%)、替格瑞洛84例(12.6%)、ACEI/ARB 426例(63.8%)；急診PCI 270例(40.4%)，PCI術(shù)中橈動脈入路418例(62.7%)，血栓抽吸100例(15.0%)。

與未出血組比較，出血組患者中高齡患者(t=-3.906)，應用阿司匹林(χ2=16.967)、氯吡格雷(χ2=15.552)、替格瑞洛(χ2=6.611)患者，CRUSADE評分>30分(χ2=6.932)患者，貧血患者(χ2=4.731)，急診PCI患者(χ2=16.310)，有卒中史患者(χ2=4.676)、eGFR<60 mL/min患者(χ2=19.802)所占比例高(P均<0.05)。橈動脈入路、ACEI/ARB應用比例低(χ2分別為6.361、5.039，P均<0.05)。

2.2 PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血事件影響因素COX回歸分析結(jié)果 將急診PCI、年齡、卒中史、BMI、橈動脈入路、術(shù)后應用氯吡格雷、CRUSADE評分>30分、eGFR<60 mL/min、術(shù)后應用ACEI/ARB、貧血帶入COX回歸方程，結(jié)果顯示急診PCI(OR: 11.090,95%CI: 4.191～29.346,P<0.01)、高齡(OR:1.065,95%CI: 1.016～1.116,P=0.008)、貧血(OR:2.502,95%CI:1.224～5.111,P=0.012)是出血事件的危險因素，橈動脈入路(OR:0.262,95%CI: 0.111～0.621,P=0.002)、術(shù)后應用ACEI/ARB(OR:0.491,95%CI: 0.248～0.974,P=0.042)是出血事件的保護因素，詳見表1。

表1 PCI圍術(shù)期注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血事件獨立預測因素COX回歸分析結(jié)果

3 討論

比伐蘆定是一種人工合成的新型凝血酶抑制劑，其化學結(jié)構(gòu)根據(jù)水蛭素蛋白序列設(shè)計而成，其對凝血酶的抑制作用是可逆、短暫的，這與比伐蘆定的Arg3-Pro4肽鍵可被凝血酶緩慢分解有關(guān)，一次性靜脈注射，5 min內(nèi)即可達到峰濃度,停藥后1～2 h凝血功能即可恢復正常[12]。多項臨床研究已經(jīng)證實，與普通肝素相比，PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定可以降低ACS患者30 d及1年內(nèi)出血風險。本研究中PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者1年內(nèi)出血事件發(fā)生率為5.4%，高于我國另一項回顧性研究[10]，考慮與本研究入選患者合并高血壓、糖尿病、中重度腎功能衰竭、心肌梗死病史、替格瑞洛應用(替格瑞洛出血風險高于氯吡格雷)比例較高有關(guān)。

既往研究[13～15]顯示，急診PCI、高齡、女性、腎功能受損、貧血、肝素+GPI應用、手術(shù)時間延長、緊急應用GPI、鞘管移除時間延遲、重癥監(jiān)護病房時間延長、應用IABP等是PCI術(shù)后ACS患者出血事件發(fā)生的獨立危險因素,橈動脈入路是出血事件發(fā)生的獨立保護因素。急診PCI是急性心肌梗死治療的主要手段，國內(nèi)一項研究[14]顯示，與擇期PCI相比，急診PCI增加老年ACS患者術(shù)后出血風險，本研究COX回歸分析結(jié)果顯示，急診PCI是應用比伐蘆定抗凝的ACS患者術(shù)后1年內(nèi)出血事件的獨立危險因素，與文獻報道一致。考慮與以下因素有關(guān)：①急診PCI患者多為心肌梗死患者，病情較重、血流動力學不穩(wěn)定；②急診PCI患者術(shù)前給予負荷劑量抗血小板藥物，增加消化道黏膜損傷風險[16]；③急診PCI患者血栓負荷較重，合并應用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑比例較高。雖然比伐蘆定相比普通肝素可以降低急診PCI患者出血風險[6～9]，但相比于擇期PCI患者，急診PCI患者出血風險仍然較高，需要采取多種措施聯(lián)合預防出血事件的發(fā)生，如縮短急診PCI患者癥狀發(fā)作至血管再通時間以改善血流動力學波動、聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑以降低消化道黏膜損傷、嚴格掌握血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑應用指征等。

隨著年齡增長，ACS患者血管壁淀粉樣變加重，肝腎功能逐漸減退，藥物代謝能力逐漸減退，且多合并高血壓、糖尿病等合并癥，導致PCI術(shù)后出血風險增加[17]。臨床研究[18]顯示，高齡是PCI術(shù)后出血的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，在PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定的ACS患者中高齡亦是患者PCI術(shù)后出血的獨立危險因素，提示單純選取出血風險更低的抗凝藥物不足以抵消高齡所帶來的出血風險的增加，因此，PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定的ACS高齡患者應加強術(shù)中凝血指標的檢測，適時調(diào)整術(shù)中抗凝藥物的劑量;同時，應注意其他抗血栓藥物應用強度，如抗血小板藥物的劑量、療程等。

研究[19,20]顯示，貧血患者PCI術(shù)后大出血、住院時間、住院費用、卒中、心力衰竭及病死率均明顯高于無貧血患者，多因素分析顯示貧血是出血事件的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，在PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定的ACS患者中貧血是PCI術(shù)后出血事件的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果一致。貧血患者出血風險增加考慮與以下因素有關(guān)：①有貧血的ACS患者多合并消化性潰瘍、胃腸道腫瘤、血管疾病、腎功能不全等疾病，增加了出血風險[21]；②貧血可能使血栓形成減少、血小板功能下降，炎癥因子水平增高，從而出血風險增加[22]；③重度貧血患者需要輸注血制品，可使PCI圍術(shù)期急性腎損傷風險增加[23]，從而出血風險增加。因此，對于合并貧血的ACS患者，應積極治療原發(fā)病，盡可能在糾正嚴重貧血后，選擇恰當?shù)氖中g(shù)時機;同時，應酌情調(diào)整雙聯(lián)抗血小板治療療程，減少可能的消化道損傷風險。

一項來自英國的研究[24]顯示，經(jīng)橈動脈行PCI可以顯著降低患者住院期間主要不良心腦血管事件、嚴重出血和30 d病死率，尤其是在經(jīng)橈動脈行PCI經(jīng)驗豐富的醫(yī)院。國內(nèi)外血運重建指南[15,25]亦推薦橈動脈入路為PCI治療首選入徑。本研究結(jié)果顯示，在PCI圍術(shù)期應用比伐蘆定的患者中橈動脈入路可進一步降低PCI術(shù)后出血風險,分析其原因考慮主要與橈動脈位置較表淺，術(shù)后止血更方便可靠有關(guān)。因此，PCI術(shù)中推薦采取橈動脈入路以降低ACS患者術(shù)后的出血風險。 ACEI/ARB類藥物除降壓作用外可以阻斷RASS系統(tǒng)激活導致的心室重構(gòu)，同時具有抑制炎癥因子及抗動脈粥樣硬化作用，從而發(fā)揮心血管保護作作用。一項關(guān)于降壓治療與腦卒中復發(fā)研究[26]發(fā)現(xiàn)，ACEI可降低各種類型卒中的再發(fā)風險，使腦出血風險下降1/2，但其對PCI術(shù)后出血事件的影響，仍需更多臨床研究加以證實。本研究結(jié)果顯示，應用ACEI/ARB類藥物可以降低PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血風險。

本研究中，雖然出血組eGFR<60 mL/min患者比例高于無出血組，但其并不是患者PCI術(shù)后出血的獨立預測因子，與既往研究結(jié)果不同，考慮與比伐蘆定的清除受腎功能損傷的影響較小及應用比伐蘆定可使患者出血風險降低有關(guān);同時，提示比伐蘆定用于腎功能中、重度損傷患者中仍有較高的安全性。

女性ACS患者PCI術(shù)后出血風險增加，是術(shù)后出血事件的獨立危險因素[13]。有研究[27]顯示，女性ACS患者PCI術(shù)中應用比伐蘆定抗凝治療可降低44%的大出血風險，本研究亦提示，女性并不是PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血事件的獨立危險因素，考慮與比伐蘆定降低了此類患者出血風險有關(guān)。

綜上所述，比伐蘆定應用于行PCI術(shù)的ACS患者中出血事件發(fā)生率低。急診PCI、高齡、貧血是ACS患者PCI術(shù)后1年內(nèi)出血的獨立危險因素，而橈動脈入路、應用ACEI/ARB類藥物為其保護因素。未來隨著PCI相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，這些影響因素的作用仍可能會有所改變，仍需要不斷地進行相關(guān)研究。雖然腎小球濾過率影響比伐蘆定代謝，但腎功能中度損傷并未增加患者術(shù)后出血風險。有研究[15]顯示，eGFR<30 mL/min時即使應用比伐蘆定，ACS患者出血風險仍明顯增加，故比伐蘆定應用于腎功能重度損傷患者時仍應注意出血風險。