劉鈺佩，王瑞，梁樹(shù)人，馬艷紅，趙研，李衛(wèi)

(天津市第二人民醫(yī)院，天津300192)

藥物性肝損傷發(fā)病率逐年增加，轉(zhuǎn)氨酶升高的成人中10%～50%是由藥物引起的[1,2]。藥物性肝損傷除了通過(guò)藥物代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接損傷，還可以免疫特異質(zhì)機(jī)制介導(dǎo)損傷，后者常與個(gè)體差異有關(guān)，通常有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸細(xì)胞水平增高等全身癥狀，并可出現(xiàn)自身抗體,稱之為藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎(DIAIH)。DIAIH兼有藥物性肝炎及原發(fā)自身免疫性肝炎(AIH)兩者的臨床特征，早在1971年即被Reynolds等首先報(bào)道，近年亦有不少相關(guān)個(gè)案報(bào)道，但因其缺乏完善的流行病學(xué)資料，尚未確立統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病機(jī)制也尚不明確[3]。DIAIH肝損傷無(wú)論在性別、年齡、臨床表現(xiàn)還是病理表現(xiàn)上都與AIH極為相似，臨床上常難于鑒別。本研究對(duì)DIAIH及AIH患者的臨床特點(diǎn)、生化指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)及組織病理特點(diǎn)進(jìn)行比較，以探討其鑒別要點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 選擇天津市第二人民醫(yī)院自2011年1月1日～2014年1月1日住院的DIAIH患者25例(觀察組)，自身抗體陽(yáng)性，AIH評(píng)分<10分，均排除病毒性、酒精性、遺傳代謝性肝病及自身免疫性疾病。DIAIH診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)1993年急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即RUCAM評(píng)分系統(tǒng)[4]，評(píng)分>3分者且經(jīng)病理學(xué)診斷確診的藥物性肝損傷，同時(shí)伴自身抗體陽(yáng)性。臨床分型參照國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)分型標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行。對(duì)照組選取同時(shí)間段臨床診斷的AIH患者31例，均符合國(guó)際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)1999年修訂的AIH診斷積分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)[5]，治療前總分>15分或治療后總分>17分,其中20例經(jīng)病理檢查明確診斷，均排除重疊原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎及遺傳代謝性疾病。

1.2 資料收集 通過(guò)病案管理軟件查閱病歷，記錄基礎(chǔ)疾病、詳細(xì)用藥情況、既往飲酒史、現(xiàn)病史、家族史、臨床癥狀、體征、肝功能指標(biāo)(ALT、AST、γ-GT、ALP、TBIL、ALB)、免疫指標(biāo)[IgG、γ球蛋白、抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體、AIH診斷積分]、肝臟病理組織學(xué)檢查結(jié)果及治療方案。隨訪6～12個(gè)月,每3個(gè)月檢測(cè)肝功能指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特點(diǎn)比較 DIAIH組男3例、女22例，年齡37～74 (54.5±10.9)歲。AIH組男1例、女19例，年齡32～77 (53.09±13.7)歲。兩組均表現(xiàn)為女性多于男性，兩組年齡分組均以中年多見(jiàn)。用藥史及家族史：DIAIH組中，服用中藥或中成藥患者9例(36.0%)，解熱鎮(zhèn)痛藥4例(16.0%)，抗生素4例(16.0%)，他汀類降脂藥物2例(8%)，降糖藥物2例(8%)，其他藥物4例(包括染發(fā)劑2例、減肥藥2例)(16.0%)。AIH組中有用藥史4例，均用藥在1年以上。DIAIH組患者一級(jí)親屬中均無(wú)自身免疫性疾病，而AIH組一級(jí)親屬中患有自身免疫性疾病者6例(30.0%)，其中自身免疫性肝病1例、類風(fēng)濕1例、慢性自身免疫性甲狀腺炎1例、潰瘍性結(jié)腸炎1例。臨床表現(xiàn)：DIAIH組患者乏力、尿黃、厭食納差、腹脹、發(fā)熱、皮疹分別為17、16、13、3、2、1例，AIH組分別為16、14、14、2、4、2例，兩組比較，P均>0.05。DIAIH組黃疸、肝掌蜘蛛痣、脾大、肝大，腹水、雙下肢水腫分別為17、2、2、1例，AIH分別為15、5、3、2例，兩組比較，P均>0.05。DIAIH患者中，膽汁淤積型7例(28.0%)、混合型12(48.0%)，肝細(xì)胞損傷型6例(24.0%)。AIH組均表現(xiàn)為肝細(xì)胞病變。

2.2 兩組肝功能、免疫學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組ALT、AST、TBIL、ALB比較，P均>0.05；與AIH組比較，DIAIH組γ-GT、ALP水平高，IgG、γ球蛋白水平低(P均<0.01)。治療2周，與AIH組比較，DIAIH組AST、γ-GT、ALP、TBIL水平均低(P均<0.05)，IgG、γ球蛋白低(P均<0.01)；詳見(jiàn)表1。

DIAIH組ANA陽(yáng)性22例(88.0%)、SMA陽(yáng)性8例(32.0%)、AIH診斷積分8.12分，AIH組ANA陽(yáng)性19例(95.0%)、SMA陽(yáng)性9例(45.0%)、AIH診斷積分18.65分。兩組檢測(cè)呈陽(yáng)性的自身抗體中，均以ANA、SMA為主，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，DIAIH組AIH診斷積分低于AIH組(P<0.01)。

表1 兩組不同時(shí)間血清肝功能指標(biāo)及IgG、γ球蛋白

2.3 兩組病理學(xué)表現(xiàn)比較 兩組均表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、壞死(點(diǎn)灶樣壞死、橋接壞死、碎屑樣壞死)；界面性肝炎；匯管區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等浸潤(rùn)。DIAIH組病理學(xué)改變多為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(11/25,44.0%)、褐色顆粒沉著的庫(kù)普弗細(xì)胞(6/25,24.0%)、小泡性脂肪變性為主的肝細(xì)胞脂肪變性(13/25,52.0%)、肝細(xì)胞和(或)毛細(xì)膽管性淤膽(9/25,36.0%)、小膽管增生(7/25,28.0%)等。AIH組多表現(xiàn)為玫瑰花結(jié)樣改變(6/20,30.0%)。

2.4 兩組治療、轉(zhuǎn)歸情況比較 DIAIH組均經(jīng)常規(guī)保肝藥物治療，其中4例(4/25，16.0%)治療期間出現(xiàn)TBIL明顯升高，加用免疫抑制治療(初始治療均為單獨(dú)應(yīng)用甲潑尼龍40～60 mg/d)，均獲得臨床緩解(肝功能指標(biāo)降低)，獲得臨床緩解后按照AIH診療指南逐漸減量停藥，停藥后隨訪6～12個(gè)月，肝功能均正常。AIH患者中有7例(7/20,35.0%)應(yīng)用免疫抑制劑治療，1例患者為亞急性肝衰竭并發(fā)肝性腦病，應(yīng)用免疫抑制劑治療1周后病情仍惡化而死亡。有2例臨床緩解的病例，分別在治療1、1.5年后停藥，均在停藥后6個(gè)月左右復(fù)發(fā)，而且再次應(yīng)用免疫抑制治療后病情穩(wěn)定。有13例患者(13/20,65.0%)采取單純保肝對(duì)癥治療，其中6例(6/13，46.2%)在半年內(nèi)仍有肝功能波動(dòng)。

3 討論

DIAIH因發(fā)生率低、不具備特異性臨床特征及診斷手段、涉及遺傳因素而難以建立動(dòng)物模型等原因，目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究中，將符合RUCAM評(píng)分系統(tǒng)且病理學(xué)診斷確診的藥物性肝損傷中兼具自身抗體陽(yáng)性的患者診斷為DIAIH。國(guó)外學(xué)者總結(jié)261例AIH患者，其中24例(9.2%)為DIAIH患者，與經(jīng)典AIH患者在年齡、性別、自身抗體、肝功能指標(biāo)、免疫球蛋白、組織學(xué)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。本研究中，DIAIH組以女性多見(jiàn)，與Zimmerman等[6,7]觀察報(bào)道的藥物性肝損傷女性患者居多相一致。這可能與女性患者更易就醫(yī)用藥有關(guān)，并且，女性患者體脂率偏高，使用親脂類藥物起效更快、作用時(shí)間更長(zhǎng)。另外，部分藥物的藥代動(dòng)力學(xué)本身存在性別差異。但本研究樣本量較小，可能存在偏倚，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以證實(shí)。

年齡也是發(fā)生DIAIH的危險(xiǎn)因素之一。國(guó)外學(xué)者研究[8]發(fā)現(xiàn)，AIH是以中老年女性居多。本研究中觀察到患者發(fā)病年齡從青年到老年都可發(fā)病，但以中老年為主，考慮其原因?yàn)橹欣夏昊颊咄A(chǔ)疾病多，需長(zhǎng)期服用多種藥物治療，而在生理上中老年人肝臟血流量減少、細(xì)胞色素加氧酶的缺乏都勢(shì)必增加藥物性肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年報(bào)道的中草藥所引起的肝損害占所有藥物性肝損害的20%～30.2%，并呈逐年上升趨勢(shì)[9]。本研究中，DIAIH組病因以中藥為第一位，可能與中國(guó)國(guó)情有關(guān)。在中國(guó)，由于人們?nèi)找嬷匾曀幬锏牟涣甲饔眉啊罢J(rèn)為中藥無(wú)不良作用”的錯(cuò)誤觀念，應(yīng)用中草藥、植物性藥及其制劑治療疾病相當(dāng)普遍[9];但正因?yàn)橹兴幊煞謴?fù)雜、本身可含有毒性成分、服藥時(shí)間長(zhǎng)、提純工藝缺乏、大面積人工培育所致農(nóng)藥重金屬殘留及真菌細(xì)菌其他化學(xué)物污染、藥性改變、復(fù)方制劑添加西藥成分等原因，難以明確其毒性成分。AIH的發(fā)病機(jī)制涉及誘發(fā)因素(如感染嗜肝病毒、麻疹病毒等，服用藥物如替尼酸、異煙肼等)、免疫調(diào)節(jié)異常、遺傳易感等，近年遺傳因素為其發(fā)病機(jī)制研究熱點(diǎn)之一。本研究中25例DIAIH組患者無(wú)一自身免疫性疾病家族史，而AIH組一級(jí)親屬中患有自身免疫性疾病者6例(30.0%)，故是否并發(fā)其他自身免疫系統(tǒng)疾患及家族史中是否有其他親屬患有自身免疫系統(tǒng)疾患可能是AIH與DIAIH鑒別點(diǎn)之一。

本研究中，DIAIH組中僅少數(shù)患者具備發(fā)熱、皮疹等肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，極少數(shù)有慢性肝病體征，提示肝炎慢性化傾向不明顯。AIH組患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛及皮膚瘙癢的頻率高于前者，且表現(xiàn)為急慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭等多種發(fā)病形式，這進(jìn)一步驗(yàn)證了AIH發(fā)病形式多樣[10,11]，這種病變可持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)，從而導(dǎo)致肝硬化等終末期肝病。

入院時(shí)肝功能指標(biāo)比較，DIAIH組γ-GT、ALP水平高于AIH組，其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與AIH以肝細(xì)胞炎癥為主要病變，而DIAIH組膽汁淤積型、混合型比例大有關(guān)。治療2周后DIAIH組AST、ALP、γ-GT、TBIL均低于AIH組，提示前者肝損傷更易得到恢復(fù)，這與既往研究[12]一致，即當(dāng)藥物性肝損傷脫離肝損傷藥物后，較易得到恢復(fù)。在免疫學(xué)指標(biāo)方面，ANA、SMA并非AIH的特異性抗體，可出現(xiàn)在急慢性肝炎活動(dòng)期、結(jié)締組織病、造血系統(tǒng)疾病等極少數(shù)正常人群，其陽(yáng)性并不能作為自身免疫性疾病診斷的關(guān)鍵性指標(biāo)。DIAIH組AIH診斷積分雖低于AIH組，但遠(yuǎn)高于柳芳芳等[13]對(duì)普通藥物性肝損傷所進(jìn)行的AIH診斷積分(2分)。提示AIH診斷積分可作為預(yù)測(cè)藥物性肝損傷是否具有自身免疫性肝炎傾向。

Bjornsson等[14]研究比較了24例DIAIH和237例AIH患者的病理學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DIAIH病理表現(xiàn)與經(jīng)典的AIH基本一致。本研究中，兩組患者行肝穿病理檢查，均表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、壞死(點(diǎn)灶樣壞死、橋接壞死、碎屑樣壞死)，界面性肝炎，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等浸潤(rùn)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。但DIAIH組病理學(xué)改變?yōu)槭人嵝粤＜?xì)胞浸潤(rùn)、褐色顆粒沉著的庫(kù)普弗細(xì)胞、小泡性脂肪變性為主的肝細(xì)胞脂肪變性、肝細(xì)胞和(或)毛細(xì)膽管性淤膽、小膽管增生等的病例數(shù)多于AIH組。后者變化多為輕、中度慢性肝炎，玫瑰花結(jié)樣改變?nèi)允瞧涮卣餍愿淖?。故有學(xué)者認(rèn)為DIAIH和AIH之間在病理方面存在不同程度的重疊，但仍存在差異，單純光鏡檢查區(qū)分起來(lái)存在一定困難，電鏡檢查也主要是在不同病變聯(lián)合出現(xiàn)時(shí)才更有價(jià)值。藥物性肝損傷通常會(huì)出現(xiàn)不同程度的脂肪變，以小泡性脂肪變?yōu)橹?，尤其是具有膜包被的小脂粒，?duì)于藥物性肝損傷具有一定的特異性，此外，常見(jiàn)血竇內(nèi)枯否細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞聚集，侵入肝細(xì)胞的常為巨噬細(xì)胞，以上表現(xiàn)的組合提示為藥物性肝損傷，可能有利于DIAIH和AIH的判斷[15～17]。但總體來(lái)說(shuō)，肝組織病理檢查并非區(qū)別藥物性肝損傷及AIH的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

有研究[18]認(rèn)為，DIAIH特點(diǎn)為藥物僅起到觸發(fā)或誘發(fā)的作用，自身免疫機(jī)制一旦被激活，常常很難停止，停藥后病情繼續(xù)進(jìn)展，常表現(xiàn)為慢性肝損傷，甚至發(fā)生失代償肝硬化。DIAIH的治療首先立即停用可疑藥物，若病情繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)及時(shí)加用免疫抑制劑，一般單用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合用藥時(shí)加用硫唑嘌呤治療，激素治療停藥后不易復(fù)發(fā)，預(yù)后良好，極少有其引起肝硬化的病例報(bào)道，而有報(bào)道[14]稱AIH 16%～28%的病例被確診時(shí)即有肝硬化表現(xiàn)，7%～40%的患者在將來(lái)可能進(jìn)展為肝硬化。在本研究中DIAIH確實(shí)不同于普通藥物性肝損傷，僅僅依靠停用誘發(fā)肝損害藥物并不能迅速遏制病情進(jìn)展，在免疫學(xué)指標(biāo)(IgG、γ球蛋白、自身抗體)、AIH診斷積分、病理表現(xiàn)方面均提示其存在自身免疫性肝炎傾向且有慢性化傾向，故亟需早期診斷，及時(shí)地應(yīng)用免疫抑制劑改善患者狀況，延緩和阻止肝功能失代償或肝移植的發(fā)生。本研究中，相較于AIH組，DIAIH組停用可疑肝損害藥物，大多數(shù)通過(guò)常規(guī)保肝藥物治療肝功能復(fù)常，少數(shù)患者經(jīng)短期免疫抑制劑治療效果顯著，可達(dá)到臨床緩解并停藥，經(jīng)隨訪病情穩(wěn)定;而AIH組無(wú)論從肝損害程度、用藥療程、停藥后復(fù)發(fā)率均提示其治療難度大、缺乏特效藥、病死率高的特點(diǎn)。

綜上所述，通過(guò)對(duì)DIAIH及經(jīng)典AIH諸多臨床特征比較，在治療早期積極尋找特征性的臨床藥物證據(jù)、了解自身免疫性疾病家族史尤為重要，病程中及時(shí)檢測(cè)生化學(xué)指標(biāo)亦有重要意義，但免疫學(xué)指標(biāo)乃至肝組織病理檢查并非區(qū)別藥物性肝損傷及AIH的“金標(biāo)準(zhǔn)”。近幾年，多學(xué)科免疫相關(guān)疾病以Treg/Th17細(xì)胞比例失衡為突破口進(jìn)一步闡明發(fā)病機(jī)制，輸注離體擴(kuò)增的Treg細(xì)胞更是成為治療DIAIH在內(nèi)的自身免疫性疾病的有效手段。此外，基于核磁共振的代謝組學(xué)技術(shù)是否能超越組織學(xué)，成為鑒別DIAIH、藥物性肝損傷、AIH的診斷工具，令人期待。隨著生物基因檢測(cè)技術(shù)的不斷提高，希望能找到有效預(yù)測(cè)DIAIH發(fā)生檢查方法, 使之可防、可控，避免肝硬化、肝移植甚至死亡的發(fā)生。