羅秀英 鐘澤 吳新東 胡彬 季紅慧 張偉偉

慢性心力衰竭是一種以心室功能不全、神經(jīng)內(nèi)分泌激活和外周血流分布異常為特征的復(fù)雜的臨床綜合征,是各種心臟病的嚴(yán)重階段,其發(fā)病率、病死率均較高[1]，據(jù)統(tǒng)計慢性心力衰竭患者病死率高于50%，30d和6個月再住院率分別達(dá)20%～30%及50%，5年存活率甚至低于一些惡性腫瘤[2]?！?014中國心力衰竭診斷和治療指南》指出心力衰竭時，心肌代謝失調(diào)、底物利用障礙、能量物質(zhì)缺乏將加重心肌重塑，同時促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展，因此優(yōu)化心肌能量代謝應(yīng)作為改善心臟功能的新靶點[3]。本課題組根據(jù)2014年心力衰竭治療指南及相關(guān)臨床研究結(jié)果，在傳統(tǒng)的神經(jīng)體液治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪和輔酶Q10（心肌能量代謝療法）治療慢性心力衰竭患者，探討其臨床療效，為臨床治療提供一定依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇我院2016年1月至2017年12月住院的慢性心力衰竭患者260例，其中男185例，女75例，年齡 46～80（69.31±13.56）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組130例。觀察組男100例，女30例，對照組男85例，女45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者（NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級）均符合WHO及國內(nèi)心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）N末端B 型腦鈉鈦前體（NT-proBNP）＞5000pg/ml。（3）能夠規(guī)律服藥、定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3個月內(nèi)曾患急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失?；蚰X血管意外；（2）精神病或意識障礙不能配合者；（3）孕婦和哺乳期婦女；（4）已有肝腎功能障礙；（5）合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等呼吸道疾病；（6）合并有糖尿病、肥胖、痛風(fēng)、慢性腎炎、泌尿系感染、代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤及先天性心臟病等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 記錄患者性別、年齡、BMI、吸煙史、家族史、高血壓史、飲酒史等指標(biāo)。觀察組根據(jù)病情給予強(qiáng)心劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、他汀類及醛固酮受體拮抗劑等基礎(chǔ)藥物治療，并聯(lián)用鹽酸曲美他嗪（施維雅天津制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20055465）20mg，3 次 /d 和輔酶 Q10（日本衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930021）20g，3次/d持續(xù)治療12周。對照組根據(jù)病情給予強(qiáng)心劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、他汀類及醛固酮受體拮抗劑等基礎(chǔ)藥物治療[3]。

1.2.2 檢測指標(biāo) 所有患者于治療前、治療12周后采空腹肘正中靜脈血5ml在含有EDTA（1g/L）及抑肽酶（0.5U/L）的預(yù)冷抗凝試劑管中混勻，3 000r/min 4℃離心15min（半徑5cm），分離血漿于-70℃超低溫冰箱保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血漿心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）和游離脂肪酸（FFA）水平（試劑盒購自上海瑞楚生物科技有限公司）；在Roche Elecsys 2010全自動生化免疫分析儀上測定NT-proBNP、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比（試劑盒均購自德國羅氏公司），測定方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。并采用超聲心動圖測量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），進(jìn)行6min步行試驗（6MWT）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SAS10.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，方差齊時兩兩比較采用LSD-t檢驗，方差不齊時采用Tamhane’sT2檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

由表1可見，兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙、家族史、高血壓、高脂血癥、飲酒比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)比較 見表2。

由表2可見，兩組患者治療前血漿CT-1、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、hs-CRP、FFA比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療12周后，兩組患者血漿CT-1、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、hs-CRP和FFA均較治療前下降，觀察組血漿CT-1、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、hs-CRP和FFA降低大于對照組，兩組間治療后各項指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 見表3。

由表3可見，兩組患者治療前血漿NT-proBNP水平及LVEF、6MWT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療12周后，兩組患者血漿NT-proBNP均較治療前降低，LVEF、6MWT較治療前增加，而觀察組血漿 NT-proBNP降低大于對照組，LVEF、6MWT增加大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)比較

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

3 討論

心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫），為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率、再住院率及病死率均高。據(jù)Framinghan心臟長期研究的數(shù)據(jù)資料顯示,慢性心力衰竭的發(fā)病率每10年增加1倍,一旦確診慢性心力衰竭后5年存活率男性為25%,女性為38%，嚴(yán)重心力衰竭患者一般存活不到1年[3]。2004年Van Bilsen經(jīng)過多年研究提出心肌代謝重構(gòu)（metabolic remodeling）的概念：指心力衰竭時，心肌糖類、脂肪代謝紊亂，引起心臟能量代謝途徑改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。具體表現(xiàn)為：（1）心肌底物利用的改變：衰竭心肌產(chǎn)生ATP的脂肪酸途徑從60%～70%增加到90%以上、葡萄糖途徑從30%～40%下降至10%以下，合成的ATP進(jìn)一步減少，F(xiàn)FA堆積致細(xì)胞內(nèi)酸中毒。（2）線粒體功能障礙：心力衰竭時心肌亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的重塑，使線粒體最大耗氧率顯著降低，三磷酸腺苷（ATP）酶活性降低約20%～30%，ATP產(chǎn)生和儲備減少，利用障礙，而氧自由基產(chǎn)生增加，又加重了線粒體功能障礙，誘發(fā)了心肌細(xì)胞凋亡，并激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、凋亡和間質(zhì)纖維化。（3）心肌高能磷酸鹽的改變：衰竭心肌中肌酸轉(zhuǎn)運體功能下調(diào)，導(dǎo)致心肌組織中總肌酸和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物減少[4-5]。2014年中國心力衰竭診斷和治療指南進(jìn)一步指出心力衰竭時，心肌代謝失調(diào)、底物利用障礙、能量物質(zhì)缺乏將加重心肌重塑，同時促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展，因此阻斷細(xì)胞凋亡進(jìn)程及改善能量代謝應(yīng)作為改善心臟功能的新靶點。本課題組成員經(jīng)反復(fù)討論相關(guān)實驗結(jié)果，設(shè)想對心力衰竭患者在傳統(tǒng)的神經(jīng)體液治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪及輔酶Q10，并通過血漿CT-1、hs-CRP、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、FFA、LVEF及6MWT進(jìn)行療效檢測，為臨床治療提供依據(jù)。

曲美他嗪是脂肪酸氧化酶抑制劑，可抑制FFA代謝，使FFA代謝減少，從而使心肌以葡萄糖代謝為主產(chǎn)生能量，在心肌供氧受到限制時，提高氧的利用度，產(chǎn)生更多的高能磷酸鍵，維持心肌的存活和心臟功能；還能起到代謝性心肌細(xì)胞保護(hù)作用，主要是通過減少細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+、Na+的超載，提高乳酸的利用率，減少細(xì)胞酮體產(chǎn)生，有效抑制缺氧所致的細(xì)胞酸中毒來實現(xiàn)。同時曲美他嗪還具有維持線粒體的正常功能、使心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生減少、抑制心肌組織中中性粒細(xì)胞浸潤等作用[6]。Grajek和Michalak等[7]薈萃分析還證實曲美他嗪可以顯著降低收縮性慢性心力衰竭患者全因死亡風(fēng)險（RR=0.283）。本實驗研究證實，260例患者治療前血漿CT-1、hs-CRP、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、FFA等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12周后，兩組患者血漿CT-1、hs-CRP、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比和FFA均較治療前下降；而觀察組患者血漿CT-1、hs-CRP、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比和FFA降低大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；提示曲美他嗪治療能明顯改善患者心肌能量代謝。

輔酶Q10是人體中唯一的輔酶Q類物質(zhì)，又稱泛醌，是一種脂溶性醌類化臺物，也是生物細(xì)胞呼吸鏈中的重要遞氫體，參與氧化磷酸化及ATP的生成過程，調(diào)控細(xì)胞氧化還原環(huán)境，在呼吸鏈中是一個和蛋白質(zhì)結(jié)合不緊密的輔酶，使它在黃素蛋白類和細(xì)胞色素之間能作為一種特殊靈活的載體而起作用；另外，其醌環(huán)中苯醌的羥基取代基使它傾向于極性，而結(jié)構(gòu)中的聚異戊二烯側(cè)鏈?zhǔn)顾谑杷原h(huán)境中具有較低的自由能，能在線粒體內(nèi)膜中迅速擴(kuò)散，從復(fù)合體Ⅰ和復(fù)合體Ⅱ接受氫，將質(zhì)子釋放至線粒體基質(zhì)內(nèi)，電子傳遞給細(xì)胞色素，通過這一過程促進(jìn)氧化磷酸化及電子的主動轉(zhuǎn)移，由此形成機(jī)體能量貯存的主要物質(zhì)ATP，從根本上改善線粒體功能，減少細(xì)胞凋亡。在心肌中含量甚高，當(dāng)它缺乏時會造成心臟功能的不足，導(dǎo)致血液循環(huán)不暢心臟工作能力下降，最終導(dǎo)致心臟病，對心肌的主要作用為促進(jìn)細(xì)胞氧化磷酸化，改善心肌能量代謝，減輕缺血對心肌的損傷；增加心臟血的輸出量；改善慢性充血狀態(tài)和抗心率失常等作用，從而能保護(hù)心肌，改善心功能，為心肌提供足夠的能量[8]。慢性心力衰竭患者心肌內(nèi)輔酶Q10含量下降，并與癥狀程度、NYHA分級密切相關(guān)，過低的血漿輔酶Q10含量可能是心力衰竭死亡一個獨立危險因素[9]。Sander等[10]薈萃分析了11項慢性心力衰竭研究，輔酶Q10（60～200mg/d）可使LVEF顯著增加3.7%、心輸出量增加0.28L/min。Fotino等[8]在薈萃分析中證實輔酶Q10可使慢性心力衰竭患者LVEF增加3.67%，減少NYHA分級0.30。本實驗研究證實，260例患者治療前血漿NT-proBNP水平及LVEF、6MWT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12周后，兩組患者血漿NT-proBNP均較治療前下降,LVEF、6MWT較治療前上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組血漿NT-proBNP降低大于對照組，LVEF、6MWT提高大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

CT-1是1995年發(fā)現(xiàn)的一種新的具有廣譜生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，是IL-6細(xì)胞因子超家族中的一員。研究表明心房和心室都能合成CT-1，其特異性受體是白血病抑制因子受體β亞單位（LIFRβ）與糖蛋白鏈細(xì)胞因子亞單位（gp130）（LIFRβ/gp130）形成的異二聚體[11]。gp130是IL-6細(xì)胞因子家族的共同受體和轉(zhuǎn)導(dǎo)子，目前已證實gp130信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑至少有3條途徑：（1）蛋白激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在促進(jìn)心肌肥大和心臟保護(hù)方面發(fā)揮著重要的作用。（2）細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶1/2（Erk1/2）絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可致細(xì)胞肥大和促進(jìn)細(xì)胞存活。（3）磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,Akt信號肽具有激活心臟修復(fù)和再生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的作用。在某些病理條件下，其主要通過JAS/STAT通路上調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，激活原基因啟動子，同時使血管緊張素原mRNA產(chǎn)生增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生，并參與冠心病、高血壓、心室重構(gòu)、血管重構(gòu)等多種病理過程[12]。Tsutamoto等[13]還發(fā)現(xiàn)，CT-1是慢性慢性心力衰竭患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，監(jiān)測慢性慢性心力衰竭患者的血漿CT-1水平對于心力衰竭的診斷和治療效果的判斷有一定的價值。

總之，心肌代謝療法作用于心肌代謝重構(gòu)的第一環(huán)節(jié)使游離脂肪酸代謝減少，從而使心肌以葡萄糖代謝為主產(chǎn)生能量；作用于第二環(huán)節(jié)改善心肌內(nèi)各種輔酶的活性及線粒體功能，促進(jìn)氧化磷酸化代謝，清除氧自由基減少細(xì)胞的凋亡和壞死；并產(chǎn)生更多的高能磷酸鍵；因此阻斷了心肌的能量饑餓狀態(tài)，恢復(fù)心臟能量代謝的正常途徑，全面改善心臟的代謝重構(gòu)，同時阻斷了CT-1引起的JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制了心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)，改善心力衰竭患者預(yù)后，提高患者的生存率及生活質(zhì)量。