丁張納 厲向 徐安聰 翁海旭 何國鑫 李綿綿

急性腦梗死發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，且難治愈。溶栓治療是目前世界公認的有效治療方法[1]。他汀類藥物被廣泛用于心腦血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防，同時作為卒中二級預(yù)防的主要藥物被寫入《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南（2010）》[2]。他汀類藥物具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、促進新生血管形成、減少血腦屏障損害等神經(jīng)血管保護作用，目前認為它是一種潛在的神經(jīng)保護劑[1]。既往動物實驗研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療急性腦梗死，能顯著縮小腦梗死范圍，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，增強溶栓藥物的療效[3]。此外，研究表明患者發(fā)病前使用他汀類藥物對溶栓治療效果無影響，且不增加癥狀性腦出血及死亡的風(fēng)險[4-5]。甚至有研究證實患者發(fā)病前使用他汀類藥物能增強rt-PA的療效，并改善預(yù)后[6]。因此，筆者推測阿托伐他汀聯(lián)合rt-PA能有效增強溶栓效果，促進患者恢復(fù)，減少傷殘率。本文就大劑量阿托伐他汀聯(lián)合rt-PA對急性腦梗死患者溶栓效果進行觀察，同時對急性腦梗死溶栓預(yù)后的影響因素進行分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年1月至2015年7月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的130例急性腦梗死患者為研究對象，其中阿托伐他汀聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療40例（觀察組），僅rt-PA靜脈溶栓治療90例（對照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：（1）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病在 4.5h 內(nèi)；（3）發(fā)病 3.0～4.5h 內(nèi)進行靜脈溶栓治療；（4）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）≥4分；（5）經(jīng)頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血（包括頭顱CT檢查提示未超過大腦中動脈支配區(qū)1/3面積的低密度改變）；（6）溶栓治療開始時，腦功能障礙持續(xù)存在＞30min；（7）患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：（1）3個月內(nèi)發(fā)生過腦梗死或心肌梗死；（2）3個月內(nèi)有頭顱外傷史；（3）3個月內(nèi)有外科大手術(shù)史或嚴(yán)重外傷史；（4）起病前48h應(yīng)用過肝素鈉且 APTT 延長；（5）PLT＜100×109/L；（6）收縮壓＞185mmHg，或舒張壓＞110mmHg；（7）隨機血糖＜2.7mmol/L或＞22.2mmol/L；（8）頭顱CT檢查正常，但癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；（9）口服抗凝藥物治療且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5；（10）患有增加出血風(fēng)險的其他疾病。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床資料，包括患者性別、年齡、血管病變相關(guān)因素（如吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等）、動脈粥樣硬化、心房顫動、腦卒中史、溶栓前NIHSS評分等。

1.2.2 治療方法 （1）對照組：按總量0.9mg/kg（最大劑量90mg）給予rt-PA（批號407168，德國勃林格殷格翰藥業(yè)公司）常規(guī)靜脈溶栓治療，其中10%在最初1min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)微泵注射60min。溶栓后24h復(fù)查頭顱CT，予常規(guī)治療。（2）觀察組：靜脈溶栓方法與對照組相同，溶栓時給予阿托伐他?。⑵胀?，規(guī)格20mg，美國Pfizer Pharmaceuticals LLC公司）60mg，一次性口服。溶栓后24h復(fù)查頭顱CT，予常規(guī)治療。

1.2.3 溶栓安全性及預(yù)后評估 （1）安全性：評估兩組患者靜脈溶栓后3個月發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血（溶栓后36h內(nèi)NIHSS評分增加＞4分或溶栓后顱內(nèi)出血[9]）、病死等情況。（2）預(yù)后：對兩組患者腦卒中發(fā)病后第90天改良Rankin評分（mRS）進行評估；mRS 0～2分為溶栓預(yù)后良好，3～6分為溶栓預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布的用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析結(jié)果P＜0.1的變量納入二元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、吸煙、飲酒、溶栓前NIHSS評分、腦卒中史以及患有糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、心房顫動的比例等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者溶栓安全性及預(yù)后比較 觀察組溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率分別為5.0%（2/40）、2.5%（1/40），對照組分別為 4.4%（4/90）、7.8%（7/90），兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組第90天溶栓預(yù)后良好率為70.0%（28/40），明顯高于對照組的 45.6%（41/90），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的單因素分析130例急性腦梗死患者溶栓預(yù)后良好69例，預(yù)后不良61例。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同性別、年齡、溶栓前NIHSS評分以及溶栓時是否聯(lián)合大劑量阿托伐他汀的急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的單因素分析

2.4 影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的多因素分析以第90天mRS為應(yīng)變量（＜3分=1，≥3分=0），單因素分析結(jié)果P＜0.1的因素為自變量進行二元logistc回歸分析。結(jié)果顯示溶栓前NIHSS評分（OR=0.68，95%CI：0.581～0.796） 是急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的危險因素，溶栓時聯(lián)合使用大劑量阿托伐他?。∣R=2.848，95%CI：1.072～7.564）是急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的保護因素，見表3。

表3 影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的多因素分析

3 討論

急性腦梗死的本質(zhì)是血栓堵住血管，致使血流不通，造成局部腦組織缺血、壞死。因此，溶解栓子、盡快再通血管、恢復(fù)血流是治療急性腦梗死最迫切且明確的治療方法。但是溶栓治療后，恢復(fù)血流的缺血區(qū)由于再灌注引起的一系列反應(yīng)，會對腦組織產(chǎn)生二次損害，即缺血再灌注損傷。可見，溶栓治療是一把雙刃劍，既能恢復(fù)血流、改善缺血，又會引起細胞凋亡。阿托伐他汀具有見效快、降脂作用強、持續(xù)時間長等優(yōu)點，其主要作用包括降脂、抗動脈粥樣硬化、降血壓、拮抗炎癥反應(yīng)、抗氧化損傷作用等，被認為是一種潛在的神經(jīng)保護劑。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者靜脈溶栓時給予60mg阿托伐他汀，其第90天溶栓預(yù)后良好率明顯高于未服藥組。進一步作logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合大劑量阿托伐他汀是急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的保護因素，與Ni等[10]、Flint等[11]研究結(jié)果一致；同時表明溶栓時聯(lián)合60mg阿托伐他汀治療急性腦梗死并不會增加患者癥狀性顱內(nèi)出血和病死風(fēng)險，與相關(guān)研究結(jié)果也一致[4-6，12-13]。本研究結(jié)果顯示，溶栓前NIHSS評分是急性腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的危險因素，即早期病情嚴(yán)重程度與預(yù)后相關(guān)。然而，他汀類藥物在急性腦梗死患者溶栓時獲益的機制與降脂作用無關(guān)，筆者推測可能通過以下機制來保護神經(jīng)，減少缺血再灌注損傷：下調(diào)組織因子、血管性血友病因子及蛋白酶激活受體，減少激發(fā)的微血栓形成、炎性反應(yīng)，引起血管擴張并增加顱內(nèi)血流，促進血管新生，改善側(cè)支循環(huán)，減少自由基生成，降低對神經(jīng)元的細胞毒性損害，同時增強rt-PA的活性，降低rt-PA抑制劑活性，抑制rt-PA引起出血的相關(guān)分子信號通路，阻止基質(zhì)金屬酶表達上調(diào)，減輕血腦屏障破壞，減少出血的發(fā)生[3，14-17]。相關(guān)研究表明，他汀類藥物的神經(jīng)保護作用存在時間、劑量效應(yīng)關(guān)系，即治療早、劑量大，預(yù)后改善佳[18-19]。

綜上所述，大劑量阿托伐他?。?0mg）聯(lián)合rt-Pa治療急性腦梗死的療效較好，能有效改善患者預(yù)后，且不增加癥狀性顱內(nèi)出血及病死的風(fēng)險，值得在臨床上推廣。但本研究存在一些局限性，如樣本量較小、溶栓時即服用60mg阿托伐他汀、未分析其對溶栓預(yù)后的影響是否存在時間與劑量關(guān)系等。