柴東劍 程科云 屠曉鳴 金奇志 高珍艷

頑固性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的最后階段。近年來(lái)隨著心內(nèi)科診治技術(shù)的進(jìn)步，心力衰竭的治療有了明顯的進(jìn)展，但其發(fā)病率及病死率仍在不斷上升。頑固性心力衰竭作為慢性心力衰竭的最終階段，雖然經(jīng)過(guò)內(nèi)科的積極治療，但仍有高復(fù)發(fā)率、高死亡率及預(yù)后差等特點(diǎn)[1]，往往使臨床治療陷入困境中[2]。因此頑固性心力衰竭的治療，尤其改善患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后是目前的難點(diǎn)之一。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型的抗心力衰竭藥物，有獨(dú)特的抗心力衰竭治療機(jī)制，可以顯著改善頑固性心力衰竭患者的臨床癥狀和提高生活質(zhì)量，于2015年在歐美國(guó)家上市，我國(guó)也于2017年7月開(kāi)始引進(jìn)并投入臨床使用，但國(guó)內(nèi)目前少見(jiàn)其療效及安全性的相關(guān)臨床報(bào)道，現(xiàn)將我院頑固性心力衰竭患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后的臨床效果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年10月至2018年2月在我院心內(nèi)科住院的頑固性心力衰竭患者80例。冠心病35例，擴(kuò)張型心肌病28例，心臟瓣膜病17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診心功能不全，經(jīng)過(guò)常規(guī)抗心力衰竭藥物治療效果欠佳甚至加重者；（2）頑固性心力衰竭病人均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（3）紐約心功能分級(jí)（NYHA 分級(jí)）Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（4）心臟彩超檢查L(zhǎng)VEF≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）縮窄性心包炎、肥厚型、限制性心肌病患者；（2）嚴(yán)重心律失常和低血壓患者；（3）肺栓塞、慢性阻塞性肺病或需要機(jī)械通氣；（4）未控制的甲狀腺疾??；（5）嚴(yán)重肝腎功能不全及電解質(zhì)紊亂者。在征得患者同意后簽署知情同意書(shū)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組。觀察組48例，其中男26例，女22例，年齡 40～85（63.95±12.11）歲；對(duì)照組 32 例，其中男19例，女 13例，年齡42～83歲（65.95±10.51）歲，兩組性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究獲得我院倫理研究會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后兩組患者均給予利尿類、醛固酮受體拮抗劑、血管活性藥物、硝酸酯類、β受體阻滯劑等常規(guī)抗心力衰竭藥物治療，其中觀察組患者在入院前有服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI） 類藥物者，入院后予停用ACEI類藥物36h，在此基礎(chǔ)上所有觀察組患者均給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦（瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn)，50mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：J20171054）50mg口服2次/d治療并隨訪3個(gè)月，對(duì)照組患者在入院后均給予米力農(nóng)注射液微泵注射維持72h治療。分別記錄兩組患者治療前后的血壓、BNP、血肌酐、電解質(zhì)、心臟超聲數(shù)據(jù)。

1.2.2 觀察指標(biāo) （1）采用心臟超聲檢測(cè)并記錄兩組患者治療前后LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及左心室短軸縮短率（LVFS）；（2）治療前后分別記錄兩組患者靜脈血BNP含量；（3）不良反應(yīng)：分別測(cè)量?jī)山M患者用藥前后收縮壓、舒張壓、血肌酐、血清鈉、血清鉀等指標(biāo)。

1.2.3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]（1）顯效：紐約心功能分級(jí)改善2級(jí)以上；（2）有效：紐約心功能分級(jí)改善1級(jí)；（3）無(wú)效：心功能無(wú)改善甚至加重?？傆行?（顯效+有效）/患者例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組用藥后總有效47例（97.9%），顯效46例，有效1例。其中1例因收縮壓明顯偏低停藥予剔除。對(duì)照組給予米力農(nóng)針后總有效18例（56.3%），顯效6例，有效12例，其中14例因收縮壓或舒張壓明顯偏低停藥予剔除。

2.2 兩組患者治療前后 LVEF、LVEDd、LVFS及BNP比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后LVEF、LVEDd、LVFS及BNP比較

由表1可見(jiàn)，觀察組治療后LVEF、LVFS、BNP均高于對(duì)照組，LVEDd低于對(duì)照組，其中兩組LVEF、LVEDd、BNP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。觀察組治療后LVEF、LVFS、BNP均高于治療前，LVEDd低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.66、-3.85，-5.79、11.37，均P＜0.01）。對(duì)照組治療后的BNP水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.90，P＜0.01），對(duì)照組治療后 LVEF、LVEDd、LVFS 與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者治療前后的血壓及生化指標(biāo)比較見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，觀察組治療后收縮壓、舒張壓均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組治療后血肌酐、血清鉀、血清鈉比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后上述5項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。對(duì)照組治療后收縮壓、舒張壓均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.063、3.992，P＜0.05 或 0.01）。對(duì)照組治療后血肌酐、血清鉀、血清鈉水平與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后的血壓及生化指標(biāo)比較

3 討論

心力衰竭是目前世界范圍內(nèi)心血管疾病的突出問(wèn)題，而頑固性心力衰竭因治療效果差，患者經(jīng)長(zhǎng)期系統(tǒng)的治療后心力衰竭癥狀無(wú)明顯改善，且病情反復(fù)甚至持續(xù)惡化加重，其發(fā)病率和病死率均不斷升高，目前已成為心血管疾病領(lǐng)域中最難以攻克的堡壘。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生及發(fā)展的基本機(jī)制，其中內(nèi)分泌系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常活躍及心肌細(xì)胞的凋亡可以導(dǎo)致心力衰竭的進(jìn)展加速，因而從源頭上阻斷這兩個(gè)環(huán)節(jié)是目前心力衰竭治療的基礎(chǔ)[5-6]。目前的治療手段無(wú)法根除導(dǎo)致心力衰竭的生理機(jī)制，因此去除病因、限制水鈉潴留及優(yōu)化心力衰竭的藥物治療是目前心力衰竭的主要治療手段，如果心力衰竭仍然持續(xù)進(jìn)展甚至惡化，則需要考慮心臟再同步化治療、血液超濾及心臟移植等非藥物治療方案，但這些治療方案費(fèi)用高且技術(shù)條件復(fù)雜，目前無(wú)法在廣大基層醫(yī)院開(kāi)展應(yīng)用。目前對(duì)于常規(guī)抗心力衰竭治療無(wú)效果欠佳的頑固性心力衰竭患者，短期內(nèi)應(yīng)用正性肌力藥物改善患者心肌收縮力及預(yù)后顯得尤為重要，兒茶酚胺類及磷酸二酯酶抑制劑是目前指南推薦的正性肌力藥物，這些藥物在短時(shí)間內(nèi)對(duì)于穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)及改善患者臨床癥狀有一定的效果，但長(zhǎng)期使用會(huì)引起心肌細(xì)胞及靶器官受損，從而導(dǎo)致心功能惡化，甚至增加患者的死亡率[7]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型的抗心力衰竭藥物，適用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)，LVEF≤40%）患者。沙庫(kù)巴曲纈沙坦中含有腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)LBQ657（前沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶，同時(shí)通過(guò)纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體（AT1），通過(guò)LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），從而發(fā)揮擴(kuò)張血管、抑制交感神經(jīng)興奮性、抑制心肌細(xì)胞纖維化及利鈉、利尿作用。另一方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦同時(shí)還通過(guò)纈沙坦阻斷AT1受體抑制血管緊張素Ⅱ作用及抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放，從而發(fā)揮利尿利鈉等一系列的抗心力衰竭作用[8-9]。

本研究中患者均接受長(zhǎng)期正規(guī)系統(tǒng)的抗心力衰竭治療但心功能均無(wú)法得到改善，但在上述系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上再增加沙庫(kù)巴曲纈沙坦口服治療，大部分患者經(jīng)治療后心功能及臨床癥狀均得到顯著改善，在本研究中的總有效率達(dá)97.9%，這與PARADIGM-HF整體研究結(jié)果相一致[10]。觀察組治療后的血壓水平較治療前下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與沙庫(kù)巴曲纈沙坦中含有纈沙坦的降壓作用相關(guān)。但與對(duì)照組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦引起的低血壓不良反應(yīng)發(fā)生率更低，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦在引起低血壓不良反應(yīng)方面具有更好的安全性。同時(shí)觀察組治療后BNP水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與沙庫(kù)巴曲纈沙坦抑制腦啡肽酶降解引起利鈉肽水平升高相關(guān)。與對(duì)照組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善頑固心力衰竭患者LVEDd水平、提高LVEF及短軸縮短率水平等方面具有更加顯著的療效。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療頑固性心力衰竭方面臨床療效明確，并且具有較高的安全性，但本次研究中臨床觀察時(shí)間較短，所采集的樣本量偏少，還需要更多可靠的臨床試驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。