彭少林，楊水冰，沙永紅，楊井金1,，張美彪1,*

(1懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心懷化分中心，懷化 418000；2吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，吉首 416000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，研究表明新診斷2型糖尿病患者中DPN的發(fā)生率為10%～15%，病程>10年的的發(fā)生率為50%[1]。血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平升高是DPN重要的危險因素，影響疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸[2]。而依帕司他是一種治療DPN的藥物，它可抑制醛糖還原酶，療效和安全性較好。目前關(guān)于依帕司他對DPN的研究主要集中在神經(jīng)傳導(dǎo)速度、癥狀及體征方面，較少涉及對Hcy的影響。本研究對采用依帕司他治療前后患者血清Hcy水平及多倫多臨床評分系統(tǒng)(Toronto clinical scoring system,TCSS)變化進(jìn)行了比較，以探討其可能機(jī)制，旨在為DPN患者的藥物治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2016年4月至2017年4月懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科2型糖尿病患者97例，隨機(jī)數(shù)表法分為依帕司他組(n=33)、依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組(n=30)和甲鈷胺組(n=34)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織糖尿病及DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：頸腰椎疾病(如神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄)；腦血管疾病后遺癥(如腦卒中)；藥物、手術(shù)及其他代謝疾病；格林-巴利綜合征；嚴(yán)重心肝腎功能障礙；嚴(yán)重動靜脈血管性病變；惡性腫瘤；妊娠；過敏；近1個月使用依帕司他和甲鈷胺；使用大劑量糖皮質(zhì)激素；精神、行為異常不能完成本研究。研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

甲鈷胺組：基礎(chǔ)治療的同時口服甲鈷胺片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20052325)，0.5 mg/次，3次/d。依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組：甲鈷胺片用法同甲鈷胺組，同時口服依帕司他片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040840)，50 mg/次，3次/d。依帕司他組：基礎(chǔ)治療的同時口服依帕司他片，依帕司他片的用法同上。3組患者的治療周期為3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床指標(biāo)檢測：禁食8 h，空腹取2 ml肘靜脈血，離心后用美國BECKMAN DXC 800全自動生化分析儀測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2小時血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin Alc，HbA1c)、血脂、肝腎功能和Hcy等。

神經(jīng)癥狀評分：采用TCSS進(jìn)行評分。TCSS包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射和感覺功能檢查評分，總分19分，6～8分為輕度DPN，9～11分為中度DPN，12～19分為重度DPN[4]。評分由同一名醫(yī)師進(jìn)行，記錄治療前后各組變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

3組患者性別、年齡、糖尿病病程、血壓和血脂等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 3組患者治療前后血糖水平比較

相比治療前，3組患者治療后FBG、2hPBG、HbA1c水平均下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者治療前后FBG、2hPBG、HbA1c水平組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

2.3 3組患者治療前后Hcy和TCSS水平比較

3組患者治療前Hcy和TCSS水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相比治療前，3組患者治療后Hcy水平下降，依帕司他組和依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組TCSS評分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組相比依帕司他組和甲鈷胺組治療后Hcy和TCSS水平低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

2.4 不良反應(yīng)情況

依帕司他組2例患者服藥當(dāng)天出現(xiàn)腹瀉，減量服藥2 d后自行好轉(zhuǎn)；依帕司他聯(lián)合甲鈷胺組中2例患者服藥1 d出現(xiàn)惡心和干嘔，1 d后癥狀消失；甲鈷胺組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

DPN發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜。研究顯示高血糖應(yīng)激狀態(tài)、脂質(zhì)代謝異常、代謝性炎癥、胰島素抵抗都可導(dǎo)致DPN發(fā)生[5]。機(jī)體在醛糖還原酶作用下激活多元醇代謝通路是糖尿病多種慢性并發(fā)癥產(chǎn)生的基礎(chǔ)，而依帕司他是醛糖還原酶抑制劑，能夠有效抑制該酶活性，從而阻斷這一通路，降低山梨醇和果糖在機(jī)體內(nèi)的濃度，提高Na+-K+-ATP酶活性，從而恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，提高神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)速度，改善患者麻木、疼痛等癥狀[6,7]。李平等[8]研究表明，經(jīng)過4～12周依帕司他治療，DPN患者的神經(jīng)病變癥狀、體征及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有一定程度改善。TCSS是用于診斷及評估DPN患者的非創(chuàng)傷性手段，與DPN診斷金標(biāo)準(zhǔn)肌電圖相比無創(chuàng)傷，且敏感性及特異性均高[4,9]。本研究以TCSS評分作為評估手段，結(jié)果表明依帕司他治療后患者TCSS評分明顯降低，聯(lián)合甲鈷胺評分下降更顯著，提示聯(lián)合治療效果好。但治療前患者的TCSS評分均較高，考慮與DPN患者病程長、當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展滯后、居民健康意識薄弱、疾病診療水平不高有關(guān)。

研究顯示Hcy與微血管、神經(jīng)病變關(guān)系密切，可用于神經(jīng)病變的監(jiān)測[10,11]。高水平Hcy在代謝時產(chǎn)生活性氧簇，可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，從而使舒血管因子如一氧化氮、前列環(huán)素等水平減少，致使神經(jīng)血管內(nèi)膜舒張功能障礙，局部血流缺乏而致神經(jīng)受損[12]。同時，通過甲基化方式代謝的關(guān)鍵維生素如維生素B6、維生素B12等也會受高水平Hcy影響致吸收障礙，導(dǎo)致神經(jīng)病變[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前DPN患者Hcy處于較高水平，治療后無論是甲鈷胺、依帕司他單藥組，還是依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療組，Hcy水平均較治療前降低且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合治療較其余兩組更顯著。我們推測依帕司他可能通過抑制氧化應(yīng)激方式減輕糖尿病個體的氧化應(yīng)激來降低Hcy水平。同時甲鈷胺是一種內(nèi)源性維生素B12，參與核酸及蛋白質(zhì)合成，外源性補(bǔ)充后水平提高，可促進(jìn)Hcy代謝而降低其水平。此外，高水平Hcy在血管內(nèi)皮細(xì)胞中堆積，可直接作用于神經(jīng)細(xì)胞突觸連接處，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放受阻、神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘病變、神經(jīng)細(xì)胞功能受損，對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生直接的毒性作用[14]。

表1 3組患者基線資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; TC: total cholesterol; TG: triglycerides. 1 mmHg=0.133 kPa.

表2 3組患者治療前后FBG, 2hPBG和HbA1c比較

FBG: fasting blood glucose; 2hPBG: 2 h postprandial blood glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin Alc.

表3 3組患者治療前后Hcy和TCSS水平比較

Hcy: homocysteine; TCSS: Toronto clinical scoring system. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with epalrestat and mecobalamin group,#P<0.05.

綜上所述，依帕司他能夠降低DPN患者血清Hcy水平，其可能通過抑制氧化應(yīng)激修復(fù)神經(jīng)損傷。但本研究并未進(jìn)一步檢測氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)，需進(jìn)行完善。同時，我們發(fā)現(xiàn)依帕司他聯(lián)合甲鈷胺能顯著降低TCSS評分，明顯緩解患者的神經(jīng)癥狀與體征。本研究樣本數(shù)量少，觀察周期較短，長久療效還需大樣本、長時間觀察。