葉連寶 龍飛 韓超 陳偉強(qiáng) 羅艷

摘要：我們?cè)O(shè)計(jì)和開(kāi)設(shè)藥學(xué)生藥物設(shè)計(jì)與合成系列的3個(gè)課程，包括連續(xù)兩個(gè)月的藥學(xué)實(shí)踐和第三個(gè)月的選修課程。部分二年級(jí)和三年級(jí)的藥學(xué)碩士參與到藥物設(shè)計(jì)與合成的研究中。為了提高學(xué)生的參與度，我們?cè)诿恳粚W(xué)年都向?qū)W生提供兩次申請(qǐng)參與該課程的機(jī)會(huì)，基于項(xiàng)目的成功、產(chǎn)率以及專業(yè)性對(duì)學(xué)生進(jìn)行評(píng)價(jià)。選修該課程的學(xué)生普遍認(rèn)為較好，本次課程是藥學(xué)課程中非常有意義的部分。

關(guān)鍵詞：藥物設(shè)計(jì)；合成；藥學(xué)實(shí)踐課程；研究；藥物化學(xué)

中圖分類號(hào)：G642.41 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2019）26-0276-02

藥物化學(xué)是一門(mén)非常重要的藥學(xué)課程，主要是讓學(xué)生了解藥物作用的化學(xué)基礎(chǔ)，講述的是藥物的物理化學(xué)性質(zhì)的影響與藥物的代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的關(guān)系[1-3]。在傳統(tǒng)的課堂授課模式以外，藥物化學(xué)教師創(chuàng)造了多種主動(dòng)式或交互式的學(xué)習(xí)方法，以幫助學(xué)生更好地理解藥物化學(xué)的相關(guān)概念[4，5]。通過(guò)對(duì)臨床用藥的討論以及教師的講解，學(xué)生會(huì)認(rèn)識(shí)到藥物化學(xué)在藥物發(fā)展中的重要作用[6，7]。但是，由于課時(shí)限制和缺少系統(tǒng)化研究的機(jī)會(huì)，藥學(xué)碩士研究生很少有機(jī)會(huì)參與到藥物化學(xué)研究工作中。

為了使這些學(xué)生能夠參與到藥物化學(xué)研究中，我們?cè)O(shè)計(jì)和開(kāi)設(shè)了藥物設(shè)計(jì)與合成系列的3個(gè)課程，包括連續(xù)兩個(gè)月的藥學(xué)實(shí)踐和第三個(gè)月的選修課程。

一、資料與方法

（一）一般資料

選取本課題組三位教師2015屆、2016屆藥學(xué)碩士生7名，其中三名男生，4名女生。

（二）課程設(shè)計(jì)

為了激發(fā)學(xué)生的科研興趣，我們?cè)O(shè)立一個(gè)連續(xù)三個(gè)月的實(shí)踐課程，區(qū)別于以往的單月或者雙月的非連續(xù)課程。在學(xué)生入學(xué)后的第一學(xué)期將他們招募到實(shí)踐課程，并在第三學(xué)期為他們提供參與科研實(shí)踐的機(jī)會(huì)。在一兩個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，學(xué)生作為助手參與研究活動(dòng)。參與第一學(xué)期和第二學(xué)期活動(dòng)的學(xué)生，將有可能獲得參加藥學(xué)實(shí)踐課程的機(jī)會(huì)。此外，參加過(guò)該課程的學(xué)生，將作為下一批學(xué)生的指導(dǎo)教師。我們?cè)O(shè)計(jì)了3個(gè)系列課程，第一個(gè)月為基于實(shí)驗(yàn)室的選修課，稱為藥物化學(xué)研究介紹。在自選課程結(jié)束后，學(xué)生將要完成連續(xù)兩個(gè)課程的學(xué)習(xí)，即藥學(xué)實(shí)踐課程和藥物設(shè)計(jì)與合成I和II，在自選課程和藥學(xué)實(shí)踐課程之后的暑期實(shí)習(xí)，將會(huì)讓學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)室工作有更深刻的認(rèn)識(shí)，并且有機(jī)會(huì)取得更大的研究成果。

藥物化學(xué)自選課程包括藥物合成技術(shù)訓(xùn)練和分子建?；A(chǔ)。學(xué)生與研究人員共同工作，熟悉分子建模工具、藥物設(shè)計(jì)原理以及合成方法，同時(shí)熟悉實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的使用，包括自動(dòng)純化系統(tǒng)、微波系統(tǒng)、紅外和紫外光譜、高效液相色譜儀等。在以上課程結(jié)束后，在教輔人員的指導(dǎo)下，開(kāi)始藥物設(shè)計(jì)或藥物合成，充分掌握基于結(jié)構(gòu)和基于配體的藥物設(shè)計(jì)和合成方法。

完成合成相關(guān)的藥學(xué)實(shí)踐課程的學(xué)生，通過(guò)用液相、平行合成和自動(dòng)純化系統(tǒng)，合成并純化新型設(shè)計(jì)的化合物庫(kù)的所有化合物，通過(guò)NMR、UV、IR和MS確認(rèn)化合物的結(jié)構(gòu)，所得數(shù)據(jù)記錄到電子實(shí)驗(yàn)報(bào)告上。在使用新的合成方法和設(shè)計(jì)新分子的過(guò)程中，學(xué)生提高了解決問(wèn)題的能力。在三階段課程結(jié)束后，學(xué)生可以將他們的研究結(jié)果發(fā)表在當(dāng)?shù)鼗驀?guó)家級(jí)的藥學(xué)或化學(xué)會(huì)議上。研究項(xiàng)目的選擇對(duì)于學(xué)生能否在藥物合成和設(shè)計(jì)的藥學(xué)實(shí)踐課程中獲得成功是至關(guān)重要的。該項(xiàng)目應(yīng)該有助于藥學(xué)碩士鍛煉專業(yè)技能。藥物設(shè)計(jì)項(xiàng)目通常涉及虛擬篩選和分子對(duì)接，一旦化合物庫(kù)被建立，下一階段的任務(wù)就是化學(xué)合成?；瘜W(xué)合成工作通常包括液相反應(yīng)、平行反應(yīng)、小分子化合物庫(kù)合成等。在液相平行反應(yīng)中，學(xué)生可以在同一時(shí)間、相同的反應(yīng)條件下用不同的反應(yīng)物進(jìn)行多個(gè)化學(xué)反應(yīng)，以獲得多種結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物（化合物庫(kù)）。在每一APPE課程開(kāi)始之前，化合物庫(kù)的建立方法都會(huì)被首先闡明。如果在APPE課程開(kāi)始前完成化合物庫(kù)的建立，學(xué)生可以將注意力集中在某些被挑選出的化合物上，解決一些可能出現(xiàn)的問(wèn)題。學(xué)生學(xué)會(huì)了如何用薄層色譜或質(zhì)譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，純化和確認(rèn)最終產(chǎn)物[8]。

在3個(gè)月系列課程學(xué)習(xí)期間，學(xué)生至少要花費(fèi)360個(gè)小時(shí)在實(shí)驗(yàn)室中完成特定的研究項(xiàng)目。這一課程每年有兩次參與機(jī)會(huì)，以適應(yīng)學(xué)生和教師的研究興趣、需求。我們制定了一個(gè)評(píng)價(jià)學(xué)生適應(yīng)性的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槊磕曛挥猩贁?shù)學(xué)生能夠適應(yīng)APPE課程。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)包括藥學(xué)碩士課程平均績(jī)點(diǎn)、前期研究經(jīng)驗(yàn)、本科科學(xué)平均績(jī)點(diǎn)以及在藥物化學(xué)課程中的表現(xiàn)。隨著學(xué)生興趣的提高，我們會(huì)增加參加課程的人數(shù)。

（三）觀察指標(biāo)

在所有藥學(xué)實(shí)踐課程中，教師和學(xué)生都可以通過(guò)完成評(píng)估來(lái)提供反饋信息。我們根據(jù)工作積極性、獨(dú)立工作能力、專業(yè)水平、專業(yè)精神和團(tuán)隊(duì)合作意識(shí)對(duì)學(xué)生進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確定他們的成績(jī)。課程開(kāi)始之前，學(xué)生會(huì)被告知這一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及決定他們成績(jī)的因素。建立并商討課程計(jì)劃，能夠使學(xué)生在實(shí)驗(yàn)室中更加勤勉地工作。學(xué)生也可以從工作積極性、獨(dú)立工作能力、專業(yè)水平、專業(yè)精神和團(tuán)隊(duì)合作意識(shí)方面進(jìn)行自我評(píng)價(jià)，對(duì)課程改進(jìn)給出建議，滿足學(xué)生和教師的需求。

（四）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將數(shù)據(jù)用Excel錄入，應(yīng)用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行資料整理與數(shù)據(jù)分析。

二、結(jié)果

學(xué)生獲得以下研究成果：分子建模；設(shè)計(jì)一個(gè)潛在的小分子蛋白抑制劑化合物庫(kù)；小分子蛋白抑制劑的虛擬篩選；化合物的合成、純化以及新配體的定性。86%的學(xué)生認(rèn)為本次實(shí)踐活動(dòng)是有意義的，并表示會(huì)向同學(xué)介紹這個(gè)課程。這些反饋信息將會(huì)對(duì)以后招收學(xué)生起到重要作用。

三、討論

每次上藥學(xué)實(shí)踐課之前，指導(dǎo)教師需要選擇一個(gè)待合成的化合物庫(kù)，設(shè)定合成的反應(yīng)條件。在藥學(xué)實(shí)踐課程教學(xué)期間，指導(dǎo)教師負(fù)責(zé)教授學(xué)生各種技術(shù)，并且確保實(shí)驗(yàn)過(guò)程的安全。因此，學(xué)期開(kāi)始時(shí)，對(duì)學(xué)員的招收和訓(xùn)練是十分必要的。開(kāi)始藥物合成藥學(xué)實(shí)踐課程之前，教師需要考慮所有可能的限制因素。如某些合成項(xiàng)目適合于藥學(xué)實(shí)踐課程，而另一些并不適合。平行合成適合于本課程，因?yàn)樗梢宰寣W(xué)生通過(guò)較少的反應(yīng)步驟合成較多的化合物。但是全合成項(xiàng)目并不適合本課程，因?yàn)槎鄶?shù)學(xué)生并不具備相關(guān)的知識(shí)和技術(shù)。更重要的是，所設(shè)項(xiàng)目不應(yīng)該讓學(xué)生難以勝任，這樣才可以保證實(shí)踐課程在一個(gè)安全的環(huán)境中進(jìn)行。因此，出于安全考慮，學(xué)生不允許處理一些高活性的物質(zhì)，如鋰試劑。

四、結(jié)論

通過(guò)參與藥物化學(xué)研究，學(xué)生提高了批判性思維和解決問(wèn)題的能力。目前，藥物化學(xué)藥學(xué)實(shí)踐研究課程已經(jīng)成為大學(xué)藥學(xué)院專業(yè)課程的一個(gè)重要組成部分，它為學(xué)生提供了參與藥物研究工作的機(jī)會(huì)，并鍛煉了解決問(wèn)題、制訂研究計(jì)劃、處理數(shù)據(jù)和組織的能力。這一課程在以前的學(xué)年中是沒(méi)有的，它能夠豐富學(xué)生的簡(jiǎn)歷，使他們更有競(jìng)爭(zhēng)力，可以為其他藥學(xué)領(lǐng)域如藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)和藥劑學(xué)研究開(kāi)展藥學(xué)實(shí)踐課程提供參考。

參考文獻(xiàn)：

[1]高炳淼，陳年根，魏娜，等.合理藥物設(shè)計(jì)在藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用[J].藥學(xué)教育，2015，31（1）：53-56.

[2]王遠(yuǎn)強(qiáng)，張婭，蔡家利，等.藥物化學(xué)理論教學(xué)中的合理藥物設(shè)計(jì)方法淺析[J].科技資訊，2015，13（7）：173-174.

[3]董國(guó)強(qiáng)，盛春泉，張萬(wàn)年.基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2010，（3）：226-232.

[4]孫鐵民，趙臨襄，郭春.藥物化學(xué)創(chuàng)新性人才培養(yǎng)體系建設(shè)探究[J].藥學(xué)教育，2015，31（4）：1-3.

[5]張淑秋，王銳利，侯曉峰，等.藥學(xué)碩士專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)模式探索[J].藥學(xué)教育，2016，（1）：11-14.

[6]徐蓉，李偉，李曉波.藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)主要問(wèn)題的探討與思考[J].藥學(xué)教育，2011，27（5）：1-4.

[7]李蕓，瞿偉.研究生教育體制改革對(duì)信息化建設(shè)的啟示[J].技術(shù)與創(chuàng)新管理，2010，31（5）：601-604.

[8]Lianbao Ye，Yuanxin Tian，Zhonghuang Li，et al.Design，synthesis and molecular docking studies of some novel spiro[indoline-3，4'-piperidine]-2（1H）-ones as potential c-Met inhibitors.Eur.J.Med.Chem.2012，50：370-375.