金彥彥 白融 葉明 艾輝 曾玉杰 聶紹平

現(xiàn)行急性冠狀動脈綜合征管理指南及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）指南均推薦阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制藥作為雙聯(lián)抗血小板治療［1-3］。替格瑞洛是一種新型的具有多效性的P2Y12抑制藥，吸收迅速，能夠可逆地結(jié)合血小板上的P2Y12受體，抑制腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)血小板聚集，發(fā)揮抗血小板的作用［4］。此外，在體外和動物實驗中，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛還可能通過抑制紅細(xì)胞對腺苷的攝取，升高細(xì)胞外腺苷的濃度，并且產(chǎn)生一系列腺苷介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)如抑制血小板聚集、舒張血管、保護(hù)心肌等［5-6］。急診PCI術(shù)及時開通梗死相關(guān)血管、恢復(fù)遠(yuǎn)端心肌灌注，是急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者最重要的治療措施之一。接受急診PCI術(shù)的STEMI患者中13%～15%出現(xiàn)慢血流/無復(fù)流，導(dǎo)致患者左心室功能下降，是死亡率增加的獨立預(yù)測因素［7］。本研究旨在探討替格瑞洛介導(dǎo)的內(nèi)源性腺苷是否能改善行急診PCI術(shù)的STEMI患者冠狀動脈血流情況及預(yù)后。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

入選2016年11月至2017年11月于北京安貞醫(yī)院接受急診PCI術(shù)的STEMI患者506例。STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)（具備以下兩項指標(biāo)即可）：（1）胸痛持續(xù)時間超過30 min；（2）心電圖相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0. 1 mV；（3）心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI） 陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲者，腎衰竭患者（血清肌酸酐＞3 mg/ml），對比劑（或其他研究藥物）禁忌證患者，起搏節(jié)律、頻發(fā)室性異位心律、左束支傳導(dǎo)阻滯、預(yù)激綜合征患者，補(bǔ)救性PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)后患者，支架內(nèi)血栓形成患者，無法明確罪犯血管和左主干病變患者，感染性疾病、結(jié)締組織病、肝功能不全、腫瘤患者，無法聯(lián)系及進(jìn)行隨訪的患者。排除46例，最終入選460例。按照急診PCI術(shù)前接受的不同抗血小板治療策略分為低負(fù)荷氯吡格雷組169例、高負(fù)荷氯吡格雷組138例和替格瑞洛組153例。

1. 2 收集患者資料

記錄患者年齡、性別、血壓、再灌注時間、血糖、生化指標(biāo)、病史情況、冠狀動脈病變情況及急診PCI術(shù)后即刻血流情況等。患者急診PCI術(shù)后均住院治療。在急診PCI術(shù)前完善18導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，采集血樣分別檢測白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、血小板計數(shù)（blood platelet，PLT）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌酸酐（creatinine ，Cr）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）、空腹血糖（fasting blood sugar，GLU）、尿酸（uric acid，UA）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肌鈣蛋白Ⅰ （cardiac troponinⅠ，cTnI）及肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）。行急診PCI術(shù)前完成超聲心動圖檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑及左心室收縮末期內(nèi)徑。

1. 3 分組情況

發(fā)病12 h內(nèi)，經(jīng)家屬知情同意后準(zhǔn)備行急診PCI手術(shù)的STEMI患者入院后均立即給予負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg，維持100 mg、每日1次。按照患者口服P2Y12抑制藥情況分為：低負(fù)荷氯吡格雷組患者入院后立即給予負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，維持75 mg、每日1次；高負(fù)荷氯吡格雷組患者入院后立即給予負(fù)荷劑量氯吡格雷600 mg，維持75 mg、每日1次；替格瑞洛組患者入院后立即給予替格瑞洛180 mg，維持90 mg、每日2次。右橈動脈Allen’s 試驗陽性患者采取右橈動脈入徑，右橈動脈Allen’s 試驗陰性患者采取右股動脈入徑。造影采用日本泰爾茂公司的5 F OUTLOOK多功能造影管，治療采用美國美敦力公司的6 F JL、JR指引導(dǎo)管。根據(jù)造影結(jié)果給予DIVER CE血栓抽吸導(dǎo)管、適合的球囊預(yù)擴(kuò)張并選擇合適的直徑支架，進(jìn)行支架置入術(shù)。

1. 4 診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)定義

PCI術(shù)后慢血流/無復(fù)流的定義［8］：由兩位或兩位以上有經(jīng)驗的介入醫(yī)師進(jìn)行判斷，即指PCI術(shù)時血管造影顯示：心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis myocardial infarction，TIMI）血流分級≤Ⅱ級 ，TIMI血流Ⅲ級但心肌灌注顯影（TIMI myocardial blush grades，TMBG）＜Ⅱ級，排除影響血流的血栓、栓塞、夾層瘤、痙攣等情況。TIMI血流分級標(biāo)準(zhǔn)： 0級，閉塞遠(yuǎn)端血管無前向血流灌注；Ⅰ級，病變遠(yuǎn)端血管有前向血流灌注，但不能充盈遠(yuǎn)端血管床；Ⅱ級，經(jīng)三個以上心動周期后病變遠(yuǎn)端血管才完全充盈；Ⅲ級，在三個心動周期內(nèi)完全充盈遠(yuǎn)端血管。主要不良心腦血管事件（major adverse cardiacand cerebrovascular events，MACCE）包括：再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、卒中及靶血管再次血運(yùn)重建。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料數(shù)據(jù)用率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。將組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義及可能存在的危險因素如心臟功能、年齡、病變支數(shù)等納入logistic回歸分析，進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組患者一般臨床情況比較（表1）

三組患者在性別、年齡、體重、進(jìn)入醫(yī)院大門至球囊擴(kuò)張時間（門-球時間）、高血壓病、糖尿病、外周血管疾病、陳舊性心肌梗死、吸煙、飲酒、既往血運(yùn)重建方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2. 2 三組患者術(shù)前生化及超聲心動圖指標(biāo)比較（表2）

三組患者WBC、PLT、Hb、Cr、TG、LDL-C、HDL-C、TC、CRP、NT-proBNP、GLU、UA 、HbA1c、cTnI及CK-MB指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。三組患者左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑及LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2. 3 三組患者冠狀動脈病變情況比較（表3）

三組患者心肌梗死部位、術(shù)前TIMI血流分級、靶血管及病變支數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。三組患者慢血流/無復(fù)流發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.047），低負(fù)荷氯吡格雷組患者慢血流/無復(fù)流發(fā)生率顯著高于替格瑞洛組患者（21.3%比11.8% ，P=0.022），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；低負(fù)荷氯吡格雷組患者慢血流/無復(fù)流發(fā)生率高于高負(fù)荷氯吡格雷組患者（21.3% 比 13.8%，P=0.087），高負(fù)荷氯吡格雷組患者慢血流/無復(fù)流發(fā)生率高于替格瑞洛組患者（13.8% 比11.8%，P=0.097），但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表11 三組患者一般臨床情況比較

表22 三組患者術(shù)前生化及超聲心動圖指標(biāo)比較（-x± s）

2. 4 三組患者PCI術(shù)中、術(shù)后相關(guān)情況比較（表4）

三組患者術(shù)中血栓抽吸患者比例、術(shù)后Cr、術(shù)后TIMI血流分級比例、院內(nèi)MACCE發(fā)生率、新發(fā)心房顫動發(fā)生率及住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。三組患者院內(nèi)死亡率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.034），低負(fù)荷氯吡格雷組患者顯著高于替格瑞洛組患者（4.1% 比 0.7%，P=0.043），顯著高于高負(fù)荷氯吡格雷組患者（4.1%比0.7% ，P=0.045），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；高負(fù)荷氯吡格雷組患者與替格瑞洛組患者比較（0.7% 比0.7% ，P=0.077），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2. 5 院內(nèi)死亡危險因素分析（表5）

將可能的危險因素納入logist多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，慢血流/無復(fù)流（OR 12.562 ，95%CI 2.975～53.035，P=0.001）是接受急診PCI術(shù)的STEMI患者院內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因素。Spearman’s相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，慢血流/無復(fù)流和雙聯(lián)抗血小板策略密切相關(guān)（r= -0.104，P=0.018）。

表3 三組患者冠狀動脈病變情況比較［例（%）］

表4 三組患者PCI術(shù)中、術(shù)后相關(guān)情況比較

3 討論

目前臨床廣泛應(yīng)用的P2Y12抑制藥為氯吡格雷，但是，氯吡格雷發(fā)揮作用需要經(jīng)過兩級肝酶代謝，起效慢，與血小板受體的結(jié)合不可逆，且在個體間具有廣泛的可變性，使部分患者產(chǎn)生氯吡格雷抵抗，增加了不良心血管事件發(fā)生率［9-10］。替格瑞洛是一種新型的具有多效性的P2Y12抑制藥，吸收迅速，能夠可逆地結(jié)合血小板上的P2Y12受體，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，發(fā)揮抗血小板的作用［4］。PLATO研究［11］表明，在急性冠狀動脈綜合征患者中替格瑞洛較氯吡格雷可顯著降低心血管死亡終點事件發(fā)生率，且不增加致命性出血風(fēng)險。一項大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，在急性冠狀動脈綜合征患者中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以降低死亡率、心肌梗死、卒中風(fēng)險，且不增加出血風(fēng)險［12］。一項來自韓國的研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者行PCI術(shù)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛并未降低缺血事件發(fā)生率，卻增加了出血并發(fā)癥發(fā)生率［13］。本研究發(fā)現(xiàn)低負(fù)荷氯吡格雷組患者院內(nèi)死亡率顯著高于替格瑞洛組患者（4.1% 比 0.7% P=0.043）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而高負(fù)荷氯吡格雷組患者與替格瑞洛組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

急診PCI術(shù)及時開通梗死相關(guān)血管、恢復(fù)遠(yuǎn)端心肌灌注，是STEMI患者最重要的治療措施之一。急診PCI術(shù)中出現(xiàn)慢血流/無復(fù)流，其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜：內(nèi)皮細(xì)胞缺血性損傷；氧自由基介導(dǎo)的微血管損傷；炎癥反應(yīng)導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)破壞，通透性增強(qiáng)；梗死區(qū)心肌-組織水腫，壓迫微血管；微血栓、斑塊碎片等堵塞微血管；白細(xì)胞激活后黏附、淤積在微血管，以上病理改變最終導(dǎo)致了心肌微循環(huán)障礙，進(jìn)而致使心肌再灌注不良［13-17］。本研究中亦證實，慢血流/無復(fù)流（OR 12.562，95%CI 2.975～53.035，P=0.001）是行急診PCI術(shù)的STEMI患者院內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因素。

表5 院內(nèi)死亡的危險因素

在體外和動物實驗中，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛還可能通過抑制紅細(xì)胞對腺苷的攝取，升高細(xì)胞外腺苷的濃度，并且產(chǎn)生一系列腺苷介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，如抑制血小板的聚集、舒張血管、保護(hù)心肌等［5-6］。腺苷參與短暫性冠狀動脈閉塞后的充血反應(yīng)。替格瑞洛促進(jìn)紅細(xì)胞釋放腺苷、抑制紅細(xì)胞攝取腺苷的作用可能對內(nèi)源性腺苷生理反應(yīng)起放大作用，從而增加腺苷誘導(dǎo)的冠狀動脈微循環(huán)血流，通過非抗血小板活性機(jī)制發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)［18］。有研究顯示，替格瑞洛藥效學(xué)優(yōu)勢及臨床獲益不僅與強(qiáng)效的P2Y12受體抑制作用有關(guān)，也獲益于腺苷介導(dǎo)的臨床多效性［19］。一項關(guān)于急性冠狀動脈綜合征患者的Meta分析［20］發(fā)現(xiàn)，腺苷能夠降低PCI術(shù)后慢血流/無復(fù)流發(fā)生率，甚至減少心肌梗死面積。四種腺苷受體都具有一定的心臟保護(hù)功能，其中腺苷受體A1和A3主要在缺血時起保護(hù)作用，而A2A和A2B于再灌注時起保護(hù)作用［21］。在缺血大鼠再灌注前給予替格瑞洛，無論是急性負(fù)荷給予還是慢性給藥4周還是聯(lián)合給藥，都可以減少大鼠心肌再灌注損傷，改善心功能［22］。而氯吡格雷除了相同程度的血小板抑制作用外，并無此作用。 此外，替格瑞洛也可抑制ADP誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞收縮，從而降低栓塞性血管痙攣，或促進(jìn)栓塞后心肌的再灌注；而高負(fù)荷氯吡格雷卻無此作用［23］。本研究發(fā)現(xiàn)，低負(fù)荷氯吡格雷組患者慢血流/無復(fù)流發(fā)生率顯著高于替格瑞洛組患者（21.3% 比11.8%， P=0.022），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；低負(fù)荷氯吡格雷組患者慢血流/無復(fù)流發(fā)生率高于高負(fù)荷氯吡格雷組患者（21.3% 比 13.8%，P=0.087），高負(fù)荷氯吡格雷組患者慢血流/無復(fù)流發(fā)生率高于替格瑞洛組患者，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。慢血流/無復(fù)流與雙聯(lián)抗血小板策略密切相關(guān)（r= -0.104，P=0.018）。在行急診PCI術(shù)的STEMI患者中，與低負(fù)荷氯吡格雷相比，替格瑞洛可能通過減少慢血流/無復(fù)流，從而降低院內(nèi)死亡率。

雖然在本研究行急診PCI術(shù)的STEMI患者中，與低負(fù)荷氯吡格雷相比，替格瑞洛可能通過減少慢血流/無復(fù)流，從而降低院內(nèi)死亡率，但這一情況并沒有在高負(fù)荷氯吡格雷組中觀察到。本研究為回顧性研究且并未對患者進(jìn)行腺苷濃度的檢測，因而替格瑞洛是否能夠通過增加內(nèi)源性腺苷的效應(yīng)從而減少慢血流/無復(fù)流，繼而降低院內(nèi)死亡率，還需前瞻性研究進(jìn)一步證實。