曾漣 譚寶樂 陽麗云 陸紅文

【摘要】 目的 探討靜脈輸注右美托咪定對經皮腎鏡碎石術患者圍術期血清炎癥因子水平的影響。方法 選擇全身麻醉經皮腎鏡碎石術患者60例，隨機分為2組：右美托咪定組（D組）和對照組（C組），每組30例。D組：麻醉誘導開始以0.4 μg/（kg·h）的速率泵注右美托咪定至手術結束前30 min停止。C組：相同時點和速率泵注生理鹽水。根據BIS值調整瑞芬太尼和丙泊酚的用量。記錄患者年齡、性別比、身高、體重、ASA分級、灌注碎石時間、麻醉時間、灌注液總量等基本情況。抽取靜脈血，用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定麻醉誘導前（T0）、灌注碎石30 min（T1）、灌注碎石術畢（T2）、術后4小時（T3）、術后24小時（T4）的TNF-α、IL-6、IL-10的濃度。結果 兩組患者年齡、性別比、身高、體重、ASA分級、灌注碎石時間、麻醉時間、灌注液總量等指標比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者T0 時點TNF-α、IL-6、IL-10濃度差異無統計學意義（P>0.05）。與T0時點比較，兩組T1、T2、T3、T4的TNF-α、IL-6及IL-10濃度均顯著升高（P<0.05）。與C組比較，D組T1、T2、T3、T4時TNF-α濃度均顯著降低（P<0.05），T2、T3、T4時IL-6濃度均顯著降低（P<0.05），T2、T3、T4時IL-10濃度顯著升高（P<0.05）。結論 圍術期靜脈輸注右美托咪定能減輕經皮腎鏡碎石術患者的炎癥反應，降低促炎因子TNF-α、IL-6的表達，提高抗炎因子IL-10的表達。

【關鍵詞】 右美托咪定;經皮腎鏡碎石術;炎癥因子;TNF-α;IL-6;IL-10

中圖分類號：R614.2+4 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.05.005

【Abstract】 Objective To investigate the effect of intravenous infusion of dexmedetomidine on the levels of inflammatory factors in patients undergoing percutaneous nephrolithotomy.Methods A total of 60 patients undergoing percutaneous nephrolithotomy under general anesthesia were selected，and they were randomly divided into dexmedetomidine group（group D） and control group（group C），with 30 cases in each group.The group D were given the injection of dexmetomidine at a rate of 04 μg/（kg·h） at the beginning of anesthesia induction and stopped 30 min before the end of the operation，while the group C were intravenously injected with an equal rate of physiological saline at the same time point.The doses of propofol and remifentanil were adjusted according to BIS values during the surgery.And then，basic information of the patients such as age，sex ratio，height，weight，ASA classification，perfusion lithotripsy time，anaesthesia time and total amount of perfusion fluid were recorded.In addition，venous blood were taken，and the concentrations of TNF-a，IL-6 and IL-10 before induction of anesthesia（T0），at 30 min after the start of lithotripsy（T1），at the end of lithotripsy（T2），at 4 hours after the end of surgery（T3） and 24 hours after the end of surgery（T4） were measured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.Results There were no statistically significant differences between indexes of the patients such as age，sex ratio，height，weight，ASA classification，perfusion lithotripsy time，anaesthesia time and total amount of perfusion fluid between the two groups（P>0.05）.There were no statistically significant differences in the concentrations of TNF-α，IL-6 and IL-10 between the two groups at T0（P>005），while the TNF-α，IL-6 and IL-10 concentrations significantly increased in the two groups at T1，T2，T3 and T4 compared with those at T0（P<0.05）.Compared with that in the group C，the concentration of TNF-α significantly decreased in the group D at T1，T2，T3 and T4 （P<0.05），the concentration of IL-6 significantly decreased at T2，T3 and T4（P<0.05），and the concentration of IL-10 significantly increased at T2，T3 and T4（P<0.05）.Conclusion Intravenous infusion of dexmedetomidine during the perioperative period can alleviate inflammatory responses in patients undergoing percutaneous nephrolithotomy，reduce the expressions of pro-inflammatory factors TNF-α and IL-6 significantly，and increase the expression of the anti-inflammatory factor IL-10.

【Key words】 dexmedetomidine;percutaneous nephrolithotomy;inflammatory factor;TNF-α;IL-6;IL-10

國外相關報道顯示[1]，全世界泌尿系結石發(fā)生率高達14.8%且在不斷上升，在最初發(fā)病的5年內復發(fā)率高達50%以上。由于經皮腎鏡碎石術（percutaneous nephrolithotomy，PCNL）治療效果好，術后復發(fā)率相對小，已成為目前腎內結石治療的主要方法。PCNL創(chuàng)傷小，機體應激反應小，但長時間大量高壓灌洗液的沖洗，對機體造成內環(huán)境紊亂，并引起一系列炎癥反應。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種新型的α2腎上腺受體激動劑，不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、對呼吸影響小、抑制應激等作用，還具有抗炎特點[2]。本研究觀察Dex對經皮腎鏡碎石術患者圍術期炎癥因子的影響，探討其在圍術期的應用價值。

1 資料與方法1.1 臨床資料 選擇我院2017年3月～2018年9月擇期在全麻下行經皮腎鏡碎石術患者60例。納入標準：（1）符合腎結石的診斷標準;（2）年齡在25歲至65歲之間;（3）ASA分級Ⅰ～Ⅱ級;（4）BMI 185～23.9 kg/m2。排除標準：（1）嚴重的腦、心、肝、肺及腎功能障礙者，Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯、高血壓病史、低血壓病史、代謝相關性疾病、全身感染患者;（2）孕婦及哺乳期婦女;（3）對右美托咪定過敏的患者。隨機分為2組：Dex組（D組）和對照組（C組），每組30例。

1.2 麻醉方法

1.2.1 麻醉監(jiān)測 患者入手術室，開放外周靜脈，監(jiān)測心電圖（ECG）、無創(chuàng)血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數（BIS）。超聲引導下局麻行右側頸內靜脈及橈動脈穿刺置管，并抽取3 mL靜脈血于試管中，待測炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-10濃度。

1.2.2 麻醉誘導 Dex按照4 μg/mL規(guī)格進行配置，D組麻醉誘導時開始以0.4 μg/（kg·h）的速率靜脈泵入Dex，C組相同時間點和速率靜脈泵入生理鹽水。麻醉誘導采用血漿靶控輸注（TCI）方式，丙泊酚2.5～3.0 μg/mL、瑞芬太尼2.5～3.0 ng/mL，待效應濃度達到平衡時，BIS值若仍高于60，按0.2 μg/mL逐級加量丙泊酚至BIS值在40～55之間，患者睫毛反射消失后靜脈注射順式阿曲庫銨0.25 mg/kg及芬太尼0.1 mg，肌肉松弛后行氣管插管。機械控制呼吸，潮氣量6～8 mL/kg，頻率12～14次/分，PETCO2維持在35～45 mmHg之間，氧流量1.0 L/min，空氣流量1.0 L/min。

1.2.3 麻醉維持 D組輸注Dex維持劑量0.4 μg/（kg·h），C組靜脈輸注相同速率的生理鹽水。根據患者生命征和BIS值調整丙泊酚和瑞芬太尼濃度，BIS值應保持在40～60之間。術中根據PETCO2和血氣CO2分壓調整呼吸參數?；颊逪R小于50次/分時靜脈注射阿托品0.3 mg;血壓低于基礎值的30%時靜脈注射麻黃堿5 mg;血壓高于基礎值的30%時追加烏拉地爾5 mg;當出現HR大于100次/分時追加艾司洛爾10 mg，必要時重復。手術結束前30 min，停止使用Dex和生理鹽水，靜脈注射芬太尼0.1 mg及鹽酸托烷司瓊5 mg。

1.3 觀察指標 記錄年齡、性別比、身高、體重、ASA分級、灌注碎石時間、麻醉時間和灌注液總量等基本情況。

1.4 血液指標

1.4.1 樣本采集 采集患者麻醉誘導前（T0）、灌注碎石30 min（T1）、灌注碎石結束（T2）、術后4小時（T3）、術后24小時（T4）靜脈血，全血標本置于室溫2小時或4℃冰箱過夜于3000轉/分，離心10分鐘，取上清液存放于-20℃冰箱冰凍保存，應避免反復凍融。檢測標本前需再次離心。

1.4.2 指標檢測 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）測定標本中人血清TNF-α、IL-6及IL-10的含量。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統計分析，計量資料符合正態(tài)分布且方差齊，以均數±標準差（±s）表示，獨立樣本t檢驗用于組間比較，重復測量數據的方差分析用于組內比較，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 ?果2.1 一般資料 兩組患者年齡、性別比、身高、體重、ASA分級、灌注碎石時間、麻醉時間、灌注液總量等指標比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 右美托咪定對患者血清TNF-α、IL-6和IL-10濃度的影響 兩組患者T0 時點TNF-α、IL-6、IL-10濃度差異無統計學意義（P>0.05），與T0時點比較，兩組T1、T2、T3、T4時點TNF-α、IL-6及IL-10濃度均顯著升高（P<0.05）。與C組比較，D組T1、T2、T3、T4時TNF-α濃度均顯著降低（P<0.05），T2、T3、T4的IL-6濃度均顯著降低（P<0.05），T2、T3、T4的IL-10濃度顯著升高（P<0.05）。見表2、3、4。

3 討 ?論 ?泌尿系結石是一種常見的疾病，發(fā)生率和復發(fā)率高。為了保證術中視野的清晰，PCNL需要輸注大量的灌洗液沖洗腎盂和腎盞等泌尿系統，細菌及其內外毒素隨著灌洗液通過腎盂靜脈、腎盂小管、腎盂淋巴等途徑逆流進入血液循環(huán)中，導致患者容量超負荷及炎癥介質釋放。麻醉及手術相關操作刺激也會引起大量炎癥因子的釋放。PCNL術后引起的并發(fā)癥有發(fā)熱、感染等，嚴重時甚至發(fā)生尿源性膿毒癥性休克。因此，積極采取措施提高血流動力學的穩(wěn)定性，減少圍術期炎癥因子或炎癥介質的過度激活、釋放，對患者安全度過圍術期，降低術后并發(fā)癥的發(fā)生起著重要作用。

Dex是一種新型的高選擇性α2腎上腺受體激動劑，不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經興奮等作用，還能降低炎癥因子或炎癥介質的釋放，抑制炎癥反應的發(fā)生，減少因過度炎癥反應引起的機體損害。TNF-α是機體損傷或感染早期宿主反應最強的主要細胞因子，具有廣泛的生物學功能，可誘導其他炎癥因子的產生，引起炎癥的級聯反應[3]。IL-6是機體受到手術、麻醉等創(chuàng)傷應激時最重要和最敏感的標志物之一，與手術創(chuàng)傷程度密切相關[4]。IL-10是一種重要的抗炎因子，具有抑制炎癥反應和免疫抑制的作用，在機體免疫調節(jié)中占主要的環(huán)節(jié)，不僅能抑制部分促炎因子的釋放，而且促進抗炎介質的釋放，減輕炎癥反應。因此本研究選取TNF-α、IL-6、IL-10作為經皮腎鏡碎石術患者圍術期炎癥反應的監(jiān)測指標。

本研究選擇PCNL患者，通過探討Dex對患者圍術期血清TNF-α、IL-6、IL-10的影響，來觀察Dex對炎癥因子的影響。根據結果推測Dex具有抑制炎癥反應的作用。有研究顯示，麻醉誘導前15 min靜脈輸注Dex負荷劑量1.0 μg/kg，維持劑量0.5 μg/（kg·h）同樣可降低患者圍術期TNF-α、IL-6水平，減少術后發(fā)熱、全身炎癥反應綜合征等并發(fā)癥，提高生存率[5]。Dex聯合持續(xù)正壓通氣可減輕老年患者在胸外科手術中單肺通氣時肺組織的氧化應激和炎癥反應，從而降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率[6]。在肝硬化患者中使用Dex進行輔助麻醉，可以減輕應激反應，降低炎癥因子水平，而不影響免疫功能，具有臨床意義[7]。在動物實驗研究中，Jiang等[8]研究Dex對肺缺血再灌注損傷的影響，肺缺血前靜脈輸注Dex 2.5 μg/（kg·h）可減輕肺組織損傷，顯著降低支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6和MCP-1的濃度，右美托咪定預處理可抑制由肺缺血再灌注損傷引起的炎癥反應。在內毒素血癥的大鼠模型中，研究結果證實靜脈輸注Dex負荷劑量1 μg/kg、維持劑量50 μg/（kg·h）可降低大鼠體內TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β水平，升高IL-10水平，減輕炎癥反應[9]。Wang等[10]研究也證實，在單肺通氣前15分鐘開始輸注Dex 5 μg/（kg·h）可降低TNF-α、IL-6水平，升高IL-10水平，減輕炎癥反應、減少肺損傷。上述的研究結果與本文研究結果相符。但Dex抗炎機制仍需進一步研究，可能與抑制Toll樣受體4-核因子κB的抗炎途徑、激活膽堿能抗炎通路、抑制單核巨噬細胞及小膠質細胞炎癥因子的表達，以及鎮(zhèn)痛作用等有關。

綜上所述，本研究表明圍術期輸注Dex能明顯降低促炎因子TNF-α、IL-6的表達，升高抗炎因子IL-10的水平，減輕PCNL患者的炎癥反應，為經皮腎鏡碎石術患者麻醉輔助藥物右美托咪定的使用提供一定的臨床依據。

參 考 文 獻

[1] ?Khan SR，Pearle MS，Robertson WG，et al.Kidney stones[J].Nat Rev Dis Primers，2016，2：16008.

[2] ?McMorrow SP，Abramo TJ.Dexmedetomidine sedation：uses in pediatric proce dural sedation outside the operating room[J].Pediatr Emerg Care，2012，28（3）：292-296.

[3] ?李杰賓，杜慶霞，丁 寧，等.右美托咪定對大鼠心肺復蘇后早期炎性因子釋放的影響[J].中國醫(yī)藥，2015，10（9）：1278-1281.

[4] ?Hunter CA，Jones SA.IL-6 as a keystone cytokine in health and disease[J].Nature Immunology，2015，16（5）：448-457.

[5] ?Deng Y，Tan F，Gan X，et al.Perioperative application of dexmedetomidine for postoperative systemic inflammatory response syndrome in patients undergoing percutaneous nephrolithotomy lithotripsy：results of a randomised controlled trial[J].BMJ open，2018，8（11）：e019008.

[6] ?Lin J，Li JB，Lu Z.Clinical application and effect of dexmedetomidine in combination with continuous positive airway pressure on one-lung ventilation in lung surgery of elder patients[J].Pakistan journal of pharmaceutical sciences，2018，31（6）：2879-2883.

[7] ?Wang L，Zhang A，Liu W，et al.Effects of dexmedetomidine on perioperative stress response，inflammation and immune function in patients with different degrees of liver cirrhosis[J].Experimental and therapeutic medicine，2018，16（5）：3869-3874.

[8] ?Jiang L，Li L，Shen J，et al.Effect of dexmedetomidine on lung ischemia-reperfusion injury[J].Molecular medicine reports，2014，9（2）：419-426.

[9] ?Jiang Y，Xia M，Huang Q，et al.Protective effect of dexmedetomidine against organ dysfunction in a two-hit model of hemorrhage/resuscitation and endotoxemia in rats[J].Braz J Med Biol Res 2019，52（3）：e7905.

[10] ?Wang J，Yi X，Jiang L，et al.Protective effects of dexmedetomidine on lung in rats with one-lung ventilation[J].Experimental and therapeutic medicine，2019，17（1）：187-192.