龐艷敏 王小超 潘紅飛 尹曉林

【摘要】 目的 了解廣西中間型α地中海貧血（血紅蛋白H病，HbH?。┗颊卟煌蛐偷呢氀㈣F超載狀況及其與表型的關(guān)系。方法 利用地貧管理系統(tǒng)，收集2011～2018年共8年間就診于右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院的1110例血紅蛋白H病患者的一般資料、基因型結(jié)果、血液學(xué)參數(shù)和鐵過載指標(biāo);將HbH病患者按缺失型、非缺失型分成兩組，觀察兩組血常規(guī)及血清鐵蛋白（SF）的檢測結(jié)果，比較缺失型與非缺失型HbH病患者血紅蛋白H量、Hb、MCV、MCH及鐵負(fù)荷情況;貧血及鐵蛋白隨年齡變化的情況。利用SPSS 19.0軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。結(jié)果 1110例HbH病患者共檢出8種基因型，缺失型有：-α3.7/--SEA 142例（占180%）、-α4.2/--SEA 56例（占7.1%）、-α3.7/--THAI 3例（占0.4%）、-α4.2/--αWS 1例（占0.1%），非缺失型主要基因型有：-αCS/--SEA 562例（占713%）、-αQS/--SEA 18例（占2.3%）、-αCS/--THAI 4例（占0.5%）、-αWS/--SEA 2例（占0.3%），其中以非缺失型為主。1110例HbH病患者中，平均Hb<30 g/L占0.2%，30～60 g/L占4.7%，60～90 g/L占66.3%，>90 g/L占28.8%。非缺失型HbH病患者貧血程度較缺失型患者嚴(yán)重，其MCV、MCH及HbH含量高于缺失型患者。非缺失組SF水平、鐵超載和重度鐵超載比例均高于缺失型患者。缺失組、非缺失組平均Hb水平與年齡均無明顯相關(guān)性;缺失組、非缺失組的SF與年齡呈正相關(guān)（r值分別為0.38和0.21，P<0.01）。結(jié)論 廣西地區(qū)的HbH患者基因型以非缺失型為主，大部分為中度貧血，部分為重度貧血，鐵過載隨著年齡的增加而增加，非缺失型鐵超載程度較缺失型嚴(yán)重。

【關(guān)鍵詞】 血紅蛋白H病;基因型;貧血;鐵超載

中圖分類號：R692 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.05.004

【Abstract】 Objective To investigate the anemia，iron overload and its relationship with phenotype in different genotypes of patients with intermediate α-thalassemia（hemoglobin H disease，HbH disease） in Guangxi.Methods Through thalassemia management system，general data，genotype results，hematological parameters and iron overload of 1110 patients with HbH disease who received treatment in the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities and The 923th Hospital of Joint Logistics Support Force of the Chinese Peoples Liberation Army from 2011 to 2018 were collected.HbH patients were divided into two groups according to deletion type and non-deletion type.Then，the results of blood routine and serum ferritin（SF） in two groups were observed，and hemoglobin H，Hb，MCV，MCH and iron load in patients with deletion type and non-deletion type as well as the changes of anemia and ferritin with age were compared.In addition，all statistics were processed and analyzed by the SPSS 19.0 software.Results Of the 1110 patients with HbH disease，8 genotypes were detected，and the deletion type was： -α3.7/--SEA in 142 cases（18.0%），-α4.2/--SEA in 56 cases（7.1%），-α3.7/-- THAI in 3 cases（0.4%） and -α4.2/--αWS in 1 case（0.1%）.The non-deletion type included：-αCS/--SEA in 562 cases（71.3%），-αQS/--SEA in 18 cases（2.3%），-αCS/--THAI in 4 cases（0.5%） and -αWS/--SEA in 2 cases（0.3%）.In general，non-deletion type was the main genotype.Among 1110 patients with HbH disease，mean Hb<0 accounted for 0.2%，30～60 g/L accounted for 4.7%，60～90 g/L accounted for 66.3%，and mean Hb>90 g/L accounted for 288%.Anemia in HbH patients with non-deletion was more serious than that in patients with deletion，and the contents of MCV，MCH and HbH in HbH patients with non-deletion were higher than those in patients with deletion.SF level and the proportion of iron overload and severe iron overload in the non-deletion group were all higher than those in the deletion group.There was no significant correlation between the average Hb levels and ages in the deletion group and the non-deletion group.SF was positively correlated with age in deletion group and non-deletion group（r value was 0.38 and 0.21，respectively，P<001）.Conclusion The genotype of HbH patients in Guangxi is mainly non-deletion type，most of them are moderate anemia，and some are severe anemia.Iron overload increases with age，and the degree of iron overload in patients with non-deletion type is more serious than that in patients with deletion type.

【Key words】 HbH disease;genotype;anemia;iron overload

地中海貧血（thalassemia）是因一種或多種血紅蛋白肽鏈合成缺如或減少，導(dǎo)致α簇肽鏈和β簇肽鏈?zhǔn)Ш?，致使血紅蛋白（Hb）成分發(fā)生改變，從而引起慢性溶血為主的遺傳性血液病[1]。主要包括α、β、δβ、δ等四種類型，常見為α和β型，而血紅蛋白H?。℉bH?。儆谥虚g型α地中海貧血，其產(chǎn)生的基因缺陷背景復(fù)雜，具有明顯的地域與種族差異及高度異質(zhì)性。在中國及東南亞地區(qū)導(dǎo)致HbH病的α珠蛋白基因突變主要有東南亞缺失型α地貧-1（--SEA）、復(fù)合缺失型α地貧-2（-α3.7或-α4.2）及非缺失型HbQuong Sze（HbQS）、Hb Constant Spring（HbCS）、Hb Westmead（HbWS）基因突變等[2]。HbH病的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者可表現(xiàn)為輕度貧血或無貧血，嚴(yán)重者酷似重型地貧[3]。目前，造血干細(xì)胞移植是根治地貧的方法，但大多數(shù)重型地貧患者仍以輸血和去鐵治療為主要治療方式。絕大多數(shù)HbH病和中間型β地中海貧血可不依賴輸血而長期存活，因此屬于非輸血依賴型地中海貧血（Non-Transfusion Dependent Thalassaemias，NTDT）。目前根據(jù)TIF的推薦，NTDT地貧患者的輸血指征為Hb低于70 g/L[4];去鐵的標(biāo)準(zhǔn)為肝活檢測定肝濃度（LIC）≥5 mgFe/g干重或SF≥800 ng/mL[5]。未規(guī)范治療的臨床癥狀嚴(yán)重的HbH患者，長期貧血和鐵超載可影響其日常生活，導(dǎo)致心臟功能衰竭、感染、內(nèi)分泌疾病等。亦即HbH患者的Hb和血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）水平能夠直接反映其治療狀況，判斷其長期預(yù)后。廣西是我國地貧發(fā)生率最高的省區(qū)，為此本研究調(diào)查了廣西1110名HbH患者基因型、血液學(xué)參數(shù)水平、貧血及鐵負(fù)荷狀況，以了解HbH病患者的基因型分布特點(diǎn)及治療現(xiàn)狀，對疾病的診治及預(yù)后的評估具有一定的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法1.1 研究對象 收集2011～2018年共8年間就診于右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院及中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院的1110名確診為HbH病患者的一般資料、血常規(guī)、血紅蛋白電泳分析結(jié)果、血清鐵蛋白及基因型等指標(biāo)。

1.2 方法 檢測紅細(xì)胞參數(shù)由Cell-Dyh 3700血細(xì)胞自動分析儀（美國雅培公司）完成，SF由全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀A2000（美國雅培公司）完成。Hb分析采用高效液相色譜。使用多重 Gap-PCR法檢測樣本DNA是否帶有4種缺失型α-地貧基因型包括（--SEA/）、（--THAI/）、（-α3.7/）和（-α4.2/）。采用反向點(diǎn)雜交法，檢測3種非缺失型α-地貧基因型αCS、αQS、αWS。鐵超載嚴(yán)重程度分度：SF>800 ng/mL診斷為鐵超載，800～2500 ng/mL為中度鐵超載，>2500 ng/mL為重度鐵超載[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS 19.0完成。描述性統(tǒng)計(jì)服從正態(tài)分布者以（±s）表示，不服從正態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。差異性比較對符合正態(tài)分布者采用方差分析法，否則采用秩和檢驗(yàn)。樣本率或構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)分析符合正態(tài)分布采用Perason法，不符合正態(tài)分布采用Spearman法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) ?果2.1 一般狀況 1110例患者中，男性597例（538%），女性513例（46.2%）;平均年齡為（17.0±13.7）歲。民族主要為漢族640例（57.6%）、壯族430例（38.7%）、瑤族23例（2.1%）、布依族6例（05%）、侗族3例（0.3%）、仫佬族3例（0.3%），景頗族、滿族、毛南族、苗族、傣族各1例。1110名患者中有明確基因結(jié)果的為788例（由于部分患者數(shù)據(jù)缺乏，故各參數(shù)納入統(tǒng)計(jì)的例數(shù)不同），缺失型和非缺失型 HbH 病的比例分別是74.4%和25.6%，基因型的組成為：-α3.7/--SEA占18.0%、-α4.2/--SEA占71%、-αWS/--SEA占0.3%、-αQS/--SEA占2.3%、-αCS/--SEA占71.3%，-α3.7/--THAI占0.4 %、-αCS/--THAI占0.5%、-α4.2/--αWS占0.1%。各基因型的發(fā)生率及構(gòu)成比見表 1。

2.2 HbH病患者貧血分布 1110例患者有936例有明確血常規(guī)結(jié)果，共進(jìn)行4938例次Hb檢測，平均Hb為（83.6±14.1）g/L，其中Hb<30 g/L占0.2%，Hb在30～60 g/L之間占4.7%，Hb在60～90 g/L之間的占66.3%，Hb>90 g/L的占28.8%。見圖1。

2.3 不同基因型HbH病患者血液學(xué)參數(shù)分析 1110例患者中有明確基因結(jié)果及相對應(yīng)血常規(guī)結(jié)果為678例，非缺失型505例（74.5%）、缺失型173例（25.5%），比較兩組基因型血常規(guī)及血紅蛋白電泳指標(biāo)，包括Hb、紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白（MCH）等紅細(xì)胞參數(shù)。1110例患者有明確基因型及對應(yīng)血紅蛋白電泳的有432例，缺失型為97例，非缺失型為335例，比較缺失型及非缺失型HbH病患者的平均HbH含量（%）。非缺失型HbH病患者貧血程度較缺失型患者嚴(yán)重，其MCV、MCH及HbH含量均高于缺失型患者，兩組間Hb、MCV、MCH及HbH含量各項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表2。

2.4 鐵負(fù)荷情況

2.4.1 鐵蛋白分布總體狀況 1110名患者有700例患者有明確SF結(jié)果，共進(jìn)行3394例次SF檢測，鐵蛋白中位數(shù)為332.3（511.2）ng/mL。160例（229%）患者存在鐵過載（SF>800 ng/mL），其中重度鐵過載（SF>2500 ng/mL）22例。見圖2。

2.4.2 缺失型與非缺失型患者鐵蛋白水平 1110例HbH病患者中有明確基因型及SF結(jié)果為498例，缺失型HbH患者113例，SF中位數(shù)為205.4（408.1）ng/mL，非缺失型HbH病患者385例，中位數(shù)為378.0（596.6）ng/mL，非缺失型HbH病患者鐵蛋白水平較缺失型患者高（P<0.001）。進(jìn)一步將患者分為無鐵超載、鐵超載和重度鐵超載，表明非缺失型患者與缺失型患者的鐵過載的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），非缺失型患者的鐵超載和重度鐵超載比例均高于缺失型患者。見表3。

2.5 平均Hb和平均SF隨年齡變化情況 1110例HbH患者中有明確基因型及相應(yīng)血常規(guī)結(jié)果的為678例，缺失型173例，非缺失型505例，分別比較缺失組及非缺失組Hb與年齡的相關(guān)性，缺失組Hb與年齡無明顯相關(guān)（r=-0.03，P>0.05），非缺失組Hb與年齡無明顯相關(guān)（r=-0.09，P>0.05），缺失型及非缺失型HbH病患者Hb基本維持在70～90 g/L之間。1110例HbH病患者中有明確基因型及相應(yīng)SF結(jié)果的為498例，缺失組113例，非缺失組385例，分別比較兩組SF與年齡相關(guān)性，缺失組SF與年齡呈正相關(guān)（r=0.38，P<0.01），非缺失組SF與年齡呈正相關(guān)（r=0.21，P<0.01）。見表4。

3 討 ?論 ?HbH病根據(jù)基因型可將其分為缺失型和非缺失型HbH病，其中缺失型HbH病是指3個α基因缺失，非缺失型 HbH 病是指2個α基因缺失和1個α基因突變，或者2個非缺失型α-珠蛋白基因突變的純合子或復(fù)合雜合子[6]。

HbH病各地區(qū)和各民族報(bào)道的基因型不同。Chui等[7]報(bào)道，美國加利福尼亞州、中國香港和加拿大的安大略省HbH病的基因型主要為-α3.7/--SEA、-α4.2/--SEA、-α3.7/--FIL。Chao等[8]報(bào)道，臺灣地區(qū)90例HbH病患者以缺失型為主，占71.1%，-α3.7/--SEA最多，-αCS/--SEA次之。申芫子等[9]報(bào)道廣東南海地區(qū)56例HbH病患者基因型構(gòu)成以缺失型為主，占73.21%，基因型構(gòu)成比分別為-α3.7/--SEA占48.21%、-α4.2/--SEA占25%、-αWS/--SEA占21.43%。黃雅莉等[10]報(bào)道廣東湛江地區(qū)73例 HbH病基因類型以缺失型為主，其中-α3.7/--SEA最多見，-α4.2/--SEA次之。周冰燚等[11]報(bào)道廣東省育齡人群241例HbH病患者中，以-α3.7/--SEA為主。余新園等[12]報(bào)道廣西200例HbH病患者中，以-αCS/--SEA多見。王麗等人[13]報(bào)道廣西107 例患者中，27例為缺失型患者，-α3.7/--SEA為主，80例為非缺失型，以-αCS/--SEA為主，共75例。段山等人[14]報(bào)道中國南方兩廣地區(qū)78例HbH病中，以-α3.7/--SEA及-αCS/--SEA為主。

本組共1110例患者，平均年齡在（17.0±13.7）歲，男性多于女性，有明確基因型結(jié)果的為788例，基因型以非缺失型為主，586例（74.4%）為非缺失型，202例（25.6%）為缺失型，缺失型中主要以-α3.7/--SEA為主，與黃雅莉等[10]報(bào)道的廣東湛江地區(qū)結(jié)果相似，非缺失型HbH以-αCS/--SEA多見，與段山等人[14]報(bào)道中國南方兩廣地區(qū)非缺失型HbH患者以--αCS/--SEA為主結(jié)果相似，與余新圓等[12]報(bào)道廣西地區(qū)結(jié)果相似，而周冰燚等[11]的研究中，非缺失型HbH病以--αWS/--SEA為主。本研究中HbH病患者基因型以非缺失型為主，與臺灣、廣東地區(qū)的報(bào)道均不同。這說明廣西地區(qū)HbH病的基因突變類型有其不同于國內(nèi)其他地區(qū)的特點(diǎn)。此差異的可能原因除了與區(qū)域人群分布特征的區(qū)別有關(guān)，還可能是本組以住院患者為主、病情較重者容易入選有關(guān)，這有待于今后更深入廣泛的調(diào)查研究論證。

HbH病患者臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。本研究中，HbH病患者大多數(shù)為中青年，71.2%HbH病患者Hb水平都在90 g/L以下，均數(shù)為（83.6±14.1）g/L，與ünal 等[15]報(bào)道土耳其研究中心平均Hb為87 g/L結(jié)果相仿。而缺失組及非缺失組Hb與年齡均無明顯相關(guān)性，提示HbH患者貧血原因和年齡無明顯相關(guān)，導(dǎo)致貧血的原因考慮為本身基因缺失或突變引起無效造血為主。本研究中，HbH患者平均Hb基本維持在70～90 g/L之間，說明本研究中心大部分HbH患者仍處于中度貧血狀態(tài)，部分甚至為重度貧血，而大部分HbH患者仍未能接受規(guī)范的輸血治療，可能原因與輸血治療費(fèi)用高和國內(nèi)血源長期緊張及醫(yī)務(wù)人員的地貧規(guī)范化治療理念缺乏有關(guān)[16]。

HbH病的發(fā)病機(jī)制中，HbH病中α珠蛋白鏈的減少或缺失使γ珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈含量相對增加，多余的γ珠蛋白鏈聚合成Hb Bart，s（γ4），多余的β珠蛋白鏈則聚合成HbH（β4）。HbH可導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的損傷，破壞紅細(xì)胞膜對紅細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，使紅細(xì)胞體積增大，細(xì)胞膜脆性增大，變形能力下降，在通過脾竇毛細(xì)血管時易于被破壞而造成溶血[17～18]。且高水平的HbH提高紅細(xì)胞對氧化應(yīng)激的敏感度，與紅細(xì)胞的無效造血有關(guān)，也是造成組織缺氧的原因。由此說明HbH病臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與患者體內(nèi)HbH水平高度相關(guān)[19]。本文作者認(rèn)為，可能是以上原因?qū)е路侨笔虷bH病患者貧血程度較缺失型HbH患者嚴(yán)重，且大量研究也表明非缺型HbH病患者的臨床表現(xiàn)較缺失型患者嚴(yán)重[12]。本研究結(jié)果顯示，非缺失型HbH病患者HbH水平高于缺失型HbH病，Hb含量低于缺失型病患者，紅細(xì)胞MCV、MCH較缺失型增大，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[19～22]。

HbH病患者鐵超載原因主要是長期無效造血導(dǎo)致腸道吸收鐵增加。由于長期慢性貧血，骨髓生成紅細(xì)胞增加，生長分化因子（growth differentiation factor15，GDF15）增加[23]，GDF15可抑制鐵調(diào)素（Hepcidin）分泌，促進(jìn)腸道鐵吸收。其次臨床癥狀嚴(yán)重的中間型地貧患者需間斷輸血，輸血時隨紅細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)，每100 mL全血中約含鐵50 mg，而人體缺乏有效的排鐵機(jī)制，過量的鐵聚集體內(nèi)就會引起鐵超載（iron overload）[24]。治療手段主要為輸血及去鐵，輸血時隨紅細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)的鐵是鐵超載的主要原因。如果不給予去鐵治療，過量的鐵就會沉積于心臟、肝臟、胰腺、甲狀腺、性腺等部位，導(dǎo)致心功能不全、肝功能不全、糖尿病、生長發(fā)育遲緩、第二性征推遲等并發(fā)癥[1，3]。有關(guān)中間型地中海貧血不同基因型患者之間氧化應(yīng)激狀態(tài)及鐵負(fù)荷水平的臨床研究較少[25]。本研究患者中，缺失型鐵超載12例占10.6%，非缺失型鐵超載94例占24.4%，高于陳華瓊等[26]報(bào)道的HbH病中并發(fā)鐵超載的比例。而非缺失型平均鐵蛋白水平較缺失型患者高，與褚娜利等[27]研究報(bào)道一致。本研究對700名HbH患者SF測試結(jié)果表明：22.9%的HbH病患者存在鐵超載，31%患者存在重度鐵超載，遠(yuǎn)高于2010年王麗等人[13]報(bào)道的廣西HbH病患者鐵超載7.5%。說明近年HbH病患者鐵超載比例較本地2010年報(bào)道的比例明顯上升，這提示我們應(yīng)加強(qiáng)患者及醫(yī)護(hù)人員對HbH的認(rèn)識，定期復(fù)查血常規(guī)、血清鐵蛋白和臟器功能，讓患者能得到更規(guī)范的輸血和去鐵治療。本研究中缺失型和非缺失型SF與年齡均呈正相關(guān)，意味著隨著年齡增長SF逐漸上升，但遺憾本研究未能收集患者的輸血及脾切除資料，未能分析輸血、脾切除前后與鐵超載的關(guān)聯(lián)。有相關(guān)研究[28～29]表明，中間型地中海貧血鐵負(fù)荷和抗氧化損傷指標(biāo)丙二醛（MDA）存在正相關(guān)關(guān)系，由此說明，HbH病患者年齡可能不是唯一影響SF水平因素，更多的因素有待后續(xù)的研究進(jìn)一步探討。

綜上，廣西地區(qū) HbH 病患者有其獨(dú)特的基因譜，以缺失型為主，其臨床表現(xiàn)有較大的異質(zhì)型，非缺失型HbH基因貧血程度及鐵負(fù)荷較缺失型患者嚴(yán)重。本地區(qū)HbH病患者仍有半數(shù)以上處于中重度貧血，近年來廣西地區(qū)HbH患者鐵超載比例較前研究增高，應(yīng)加強(qiáng)患者及醫(yī)護(hù)人員對HbH患者的認(rèn)識，定期復(fù)查血常規(guī)、血清鐵蛋白和臟器功能，讓患者能得到更規(guī)范的輸血和去鐵治療。

參 考 文 獻(xiàn)

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