吳潤(rùn)秋 金玉 楊輝

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科，南京 210008

家族局部性脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(familial partial lipodystrophy，F(xiàn)PLD)是由遺傳、藥物、炎癥和自身免疫等原因?qū)е碌囊詸C(jī)體脂肪組織不同程度缺失伴各種代謝紊亂為特征的疾病，是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，人群中的發(fā)病率不到1/1 000萬(wàn)[1]，目前全球報(bào)道約1000例。已知的FPLD相關(guān)基因共6種，包括LMNA、ZMPSTE24、PPARG、AKT2、CIDEC和PL1N1[2-3]。其中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARG)基因雜合突變(FPLD3型)是非常少見(jiàn)的類型，目前國(guó)外報(bào)道大約30例[2,4]，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道[5]。FPLD3型臨床表現(xiàn)為兒童、青少年或成年患者早期的對(duì)稱部位脂肪缺失，以四肢、臀部和大腿部為主，殘存的脂肪組織纖維化明顯，但腹部皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪總量沒(méi)有改變[6]。由于PPARG突變累及的相關(guān)通路在糖脂代謝過(guò)程中起重要作用，因此該型患者的糖脂代謝紊亂更加嚴(yán)重[7]，可產(chǎn)生胰島素抵抗、高脂血癥、反復(fù)胰腺炎等并發(fā)癥[8]?，F(xiàn)報(bào)道1例臨床和基因檢測(cè)均明確診斷的FDLP3型患兒的臨床特征及隨訪資料，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析，從而提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

一、臨床資料

患兒女，7歲5月，足月順產(chǎn)，出生體重3.1 kg，出生時(shí)外貌正常。5歲3月時(shí)因“雙側(cè)肘、膝關(guān)節(jié)伸側(cè)及臀部粟粒樣脂肪瘤近1月”入院。家族史：患兒母親4年前有“左腎上腺腫瘤”病史，父親體健。實(shí)驗(yàn)室檢查：三酰甘油明顯增高，最高達(dá)26 mmol/L，行脂肪瘤切除手術(shù)后出院?；純?歲10月時(shí)因“陣發(fā)性上腹痛伴嘔吐3 d”第2次入院。實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖7.92 mmol/L，血鈣2.03 mmol/L，血淀粉酶2 430 IU/L，三酰甘油2.92 mmol/L，總膽固醇3.94 mmol/L，尿胰蛋白酶原Ⅱ弱陽(yáng)性，尿淀粉酶3 119 U/L。腹部B超示胰腺增大，腹部CT示胰腺改變伴胰周滲出。入院后予空腸置管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，奧曲肽減少胰液分泌，奧美拉唑、頭孢唑肟及甲硝唑抗感染治療。5 d后復(fù)查腹部B超提示胰尾少許滲液；上腹部MRI平掃示胰腺體積增大，T2信號(hào)不均勻增寬，邊緣模糊，呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，周圍脂肪間隙模糊，可見(jiàn)滲出影；MRCP未見(jiàn)明顯異常(圖1)；血淀粉酶 55 U/L，脂肪酶125 U/L，尿胰蛋白酶原Ⅱ陰性，尿淀粉酶97 U/L。11 d時(shí)再次復(fù)查腹部B超未見(jiàn)胰腺周圍滲出而出院?；純?歲4月時(shí)因“腹痛1 d伴嘔吐數(shù)次”第3次住院。實(shí)驗(yàn)室檢查：血鈣2.31 mmol/L，三酰甘油9.54 mmol/L，總膽固醇4.25 mmol/L，血淀粉酶383 U/L，尿胰蛋白酶原Ⅱ陽(yáng)性，尿淀粉酶2 047 U/L；MRI上腹部平掃+MRCP表現(xiàn)同第2次住院時(shí)。予胃腸減壓、奧曲肽、奧美拉唑、頭孢唑肟、蛇毒血凝酶1U(1次)及補(bǔ)液治療后復(fù)查尿胰蛋白酶原Ⅱ陰性，尿淀粉酶89 U/L，血淀粉酶66 U/L而出院?；純?歲5月時(shí)因“陣發(fā)性上腹痛1 d”第4次入院，無(wú)發(fā)熱、嘔吐、咳嗽及腹瀉。腹部CT示胰腺腫脹伴周圍滲出；實(shí)驗(yàn)室檢查：三酰甘油73.26 mmol/L，總膽固醇14.32 mmol/L，血淀粉酶367 U/L。予胃腸減壓、拉氧頭孢、甲硝唑、奧美拉唑、善寧針、杜瑪治療，同時(shí)先予血漿置換再行血液灌流治療，10 d后復(fù)查血總膽固醇6.36 mmol/L，高密度脂蛋白0.46 mmol/L，三酰甘油5.61 mmol/L，血淀粉酶46 U/L。

圖1 患兒MRI平掃(1A)及MRCP(1B)征象

經(jīng)家長(zhǎng)知情同意，分別抽取患兒及父母外周血，采用靶向捕獲-高通量測(cè)序進(jìn)行糖、脂代謝疾病相關(guān)基因分析(北京德易臨床檢驗(yàn)所)，結(jié)果采用基因檢測(cè)智能操作系統(tǒng)進(jìn)行注釋,SNPEFF軟件(hg19, GRCh37)進(jìn)行變異解讀，其中功能性的編碼區(qū)和剪切位點(diǎn)的變異進(jìn)入下一步分析。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)查找變異位點(diǎn)或疑似致病突變的收錄情況進(jìn)行基因突變致病的注釋，最終發(fā)現(xiàn)患兒PPARG基因第3外顯子區(qū)域有1個(gè)已知雜合突變點(diǎn)，為c.70G>A，氨基酸突變?yōu)閜.24，V>I，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果為有害。患兒父親也發(fā)現(xiàn)同樣的基因突變，但為正常臨床表型?；純耗赣H為野生型。提示患兒PPARG序列c.70G>A突變來(lái)源于父親，導(dǎo)致氨基酸改變(圖2)。

二、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“家族局部性脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良3型”、“PPARG”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)中文文獻(xiàn)，未檢索到確診的PPARG基因突變致FPLD3 型病例報(bào)道。以“familial partial lipodystrophy”、“PPARG”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索到30篇文獻(xiàn)，排除非臨床病例報(bào)道、臨床資料不全及成年患者的文獻(xiàn)，共2篇文獻(xiàn)累計(jì)2例FPLD3型患兒進(jìn)入?yún)R總分析，2例患兒均無(wú)合并胰腺炎報(bào)道。

圖2 患兒(2A)及其父親(2B)、母親(2C)的PPARG序列

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的2例FPLD3型患兒均為女性，但種族背景各異，發(fā)病年齡分別為12歲和5歲，基因診斷年齡分別為14歲和12歲，診斷時(shí)間延遲多與基因檢測(cè)技術(shù)限制以及既往對(duì)于該病認(rèn)識(shí)有限有關(guān)。FPLD3型最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是四肢和臀部的皮下脂肪組織損失以及面部、頸部和軀干脂肪儲(chǔ)存增多，但腹部皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪總量沒(méi)有改變。1例患兒有該典型表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)和體征為高血壓，黑棘皮征，心臟病變，月經(jīng)周期不規(guī)律(表1)。實(shí)驗(yàn)室檢查以高三酰甘油血癥最為常見(jiàn)，其他異常包括肝脂肪變性(1例)，胰島素抵抗(1例)。2例患兒均無(wú)胰腺炎反復(fù)發(fā)作病史。

表1 2例FPLD3型患兒臨床及PPARG基因特點(diǎn)

討 論

脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良分為遺傳性和獲得性，遺傳性脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良分為先天性全身脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(congenital generalized lipodystrophy，CGL)和FPLD[11]。FPLD有5種亞型，為FPLD1～FPLD5[12]，其遺傳方式多樣，可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳、隱性遺傳或者是伴性遺傳。FPLD2型是最常見(jiàn)也是最先報(bào)道的亞型，但目前也僅有報(bào)道約300例[11]，F(xiàn)DLP3型與PPARG基因雜合突變有關(guān)。本例患兒5歲時(shí)雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)伸側(cè)及臀部出現(xiàn)粟粒樣脂肪瘤，入院體檢無(wú)特殊面容，無(wú)黑棘皮征，實(shí)驗(yàn)室檢查示三酰甘油及空腹血糖明顯升高，病程中反復(fù)出現(xiàn)3次胰腺炎，F(xiàn)PLD相關(guān)基因檢測(cè)顯示患兒PPARG 基因第3外顯子存在1處雜合突變，c.70G>A(E3)(p.24,V>I),確診FPLD3。

PPARG是細(xì)胞核受體超級(jí)家族的一員，在脂肪前細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化的晚期大量存在，主要作用是識(shí)別各種激素和脂肪生成的相關(guān)受體配體，產(chǎn)生下游信號(hào)調(diào)控與脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞分化的完成，維持成熟脂肪細(xì)胞的最終分化形態(tài)。PPARG基因突變通過(guò)干擾正?；虻谋磉_(dá)或由于單倍體數(shù)量不足從而影響PPARG的表達(dá)[13]，引起脂肪細(xì)胞生成及分化障礙，導(dǎo)致血中三酰甘油濃度過(guò)高,產(chǎn)生大量游離脂肪酸，超出白蛋白的結(jié)合能力，過(guò)多的游離脂肪酸會(huì)對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，通過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，損傷胰腺腺泡細(xì)胞，造成胰腺的缺血壞死，導(dǎo)致急性胰腺炎。

CGL患者的脂肪丟失可發(fā)生在生長(zhǎng)發(fā)育的任何階段，目前只能通過(guò)整容手術(shù)來(lái)改善外觀，因此該病治療的目的主要是糾正代謝紊亂及祛除導(dǎo)致脂肪異常分布的原因[14]。臨床研究[15-16]表明，生長(zhǎng)激素類似物可以增加機(jī)體肌肉的含量，減少內(nèi)臟脂肪、降低三酰甘油、升高高密度脂蛋白，且不會(huì)影響胰高血糖素的水平。

綜上所述，F(xiàn)PLD3型患兒臨床表現(xiàn)主要為兒童、青少年或成年早期的對(duì)稱部位脂肪缺失，以四肢和臀肌為主，同時(shí)可合并多種代謝紊亂，包括顯著的胰島素抵抗、高三酰甘油血癥、胰腺炎的反復(fù)發(fā)作、多囊卵巢綜合征和高血壓，目前尚無(wú)特效治療方法，對(duì)疑似患兒，詳細(xì)詢問(wèn)家族史，盡早進(jìn)行基因分析診斷，有助于發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)癥狀的FPLD3型患者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突