羅建平 沈益金

[摘?要]?目的?探討腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）和C反應蛋白（CRP）在急性腦出血患者病情惡化中的預測價值。方法?選取在我院就診的急性腦出血患者120例。按病情嚴重程度分為輕型組（n=41）、中型組（n=39）及重型組（n=40），另選擇同期在我院接受體檢的健康志愿者40例作為對照組。分別對各組患者的血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP進行檢測，并分析其與病情嚴重程度美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分的相關性，采用ROC曲線分析血清TNF-α、IL-1β、IL-8、CRP及聯(lián)合檢測對急性腦出血病情惡化的預測效能。結果?急性腦出血患者血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP水平均高于對照組（均P<0.05）;血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP與病情嚴重程度（NIHSS評分）均呈正相關（r=0.68～0.79，P<0.05）。單因素分析顯示，急性腦出血病情惡化患者NIHSS評分、TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP水平均高于病情未惡化患者（均P<0.05）。多因素分析顯示，TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP為急性腦出血患者病情惡化的獨立影響因素。ROC曲線分析顯示，TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP對急性腦出血病情惡化均有一定的診斷價值，聯(lián)合檢測診斷效能高于任一指標單獨檢測。結論?血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP在急性腦出血患者中呈明顯升高，可作為判定病情嚴重程度的重要指標，且聯(lián)合檢測在預測急性腦出血病情惡化中更具有重要意義。

[關鍵詞]?腦出血;腫瘤壞死因子;白介素-1β;白介素-8;C反應蛋白;預測價值

中圖分類號：R743.3

文獻標識碼：A文章編號：1009-816X（2019）02-0158-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.017

腦出血是指非外傷性腦實質內血管破裂而引發(fā)的出血，其發(fā)病率、死亡率均較高，我國腦卒中患者中17%～55%的患者均為急性腦出血[1]。腦出血的病理過程較為復雜，急性期極易發(fā)生迅速的病情變化，1個月內病死率高達40%，嚴重危害患者的生命健康，同時也影響了患者預后[2]。相關研究表明，腦出血發(fā)病后導致機體釋放出異常水平的炎性因子，從而發(fā)生炎癥反應，機體出血部位的血腫會隨著時間的發(fā)展不斷被中性粒細胞浸潤，而中性粒細胞則會產生出一系列炎性因子，加重患者腦損傷[3]。已有學者證實腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukins -1β，IL-1β）、白介素-8（interleukins-8，IL-8）和C反應蛋白（Creactive protein，CRP）與腦出血的嚴重程度及預后均具有密切聯(lián)系，但其與腦出血病情惡化的關系還需進一步探究[4]。本研究通過對急性腦出血患者血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP水平的觀察，探討其與病情之間的關系。

1?資料與方法

1.1?一般資料：選取2016年2月至2017年12月我院接診的急性腦出血患者120例，男74例，女46例;年齡43～68歲，平均（51.36±7.85）歲;病程均<24h，平均（9.25±4.68）h。另選擇同期在我院接受體檢的健康志愿者40例作為對照組。納入標準：（1）所有患者均符合全國第4屆腦血管病學術會議通過的《中國腦出血診治指南》[5];（2）病程<24h;（3）入院后均行腦CT掃描顯示出血灶;（4）局灶神經功能缺損癥狀，伴有頭痛、嘔吐、血壓上升等癥狀。排除標準[6]：（1）非血管性腦部病因;（2）合并凝血功能障礙性疾病及經期女性患者;（3）伴有心、肝、腎等功能異常;（4）近期有免疫抑制劑、激素等藥物服用史。

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分按病情嚴重程度對急性腦出血患者進行分組（總分42分）：輕型（n=41）：NIHSS評分為1～4分，男26例，女15例，年齡（50.13±7.68）歲;中型（n=39）：NIHSS評分為5～15分，且肌力為Ⅱ～Ⅲ級，男25例，女14例，年齡（51.32±7.54）歲;重型（n=40），NIHSS評分為15分以上，且肌力低于Ⅰ級，男23例，女17例，年齡（50.74±7.38）歲。各組間除分組指標外年齡（t=0.25，P=0.78）、性別（χ2=0.45，P=0.80）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），所有受試者均知情同意此研究，并簽署知情同意書。

1.2?方法：患者入院時對其性別、年齡、體重等基本資料進行了解并記錄，重點詢問患者發(fā)生腦卒中的時間、癥狀、當時活動情況及是否有外傷史、糖尿病史、高血壓史、吸煙史等。于次日清晨抽取所有患者5mL空腹靜脈血，同時對所有患者肝、腎功能等進行檢測。TNF-α、IL-1β、IL-8和CRP均采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，試劑盒購于武漢默沙克生物科技有限公司。為避免因操作不同而導致結果出現(xiàn)差異，所有操作均嚴格按照試劑盒說明進行。病情惡化判定[7]：由同一位神經科醫(yī)師對急性腦出血患者入院時及入院后第7天采取NIHSS評分進行病情惡化情況判斷，若復查NIHSS評分增加>3分或死亡則視為疾病惡化。

1.3?統(tǒng)計學處理：使用SPSS 18.0版統(tǒng)計學軟件包處理，計量資料用（x-±s）表示，多組間比較使用方差分析，組間兩兩比較用S-N-K檢驗;計數(shù)資料用例（%）表示，組間采用卡方檢驗;相關性分析使用Pearson相關，采用二元Logistic回歸分析危險因素，利用ROC分析血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及聯(lián)合檢測診斷效能，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結果

2.1?不同嚴重程度患者及對照組血清中TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP的水平比較：輕型組、中型組及重型組患者TNF-α、IL-18、CRP水平均明顯高于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2?血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP水平與病情嚴重程度（NIHSS評分）的相關性分析：在Pearson相關分析結果中顯示，血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP與病情嚴重程度（NIHSS評分）均呈正相關（r=0.68、0.73、0.79、0.69，P<0.05）。

2.3?影響急性腦出血病情惡化的單因素分析：120例急性腦出血患者中，26例患者病情發(fā)生惡化。和非惡化患者比較，NIHSS評分、血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP的水平差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表2。

2.4?影響急性腦出血病情惡化的多因素分析：單因素分析有統(tǒng)計學意義的TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及入院NIHSS評分作為自變量，以是否發(fā)生腦出血病情惡化作為因變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP水平與急性腦出血病情惡化密切相關（P<0.05），見表3。

2.5?TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及聯(lián)合檢測預測急性腦出血病情惡化的效能：經受試者工作特征曲線（ROC）分析血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及聯(lián)合檢測診斷急性腦出血惡化的診斷效能提示：血清TNF-α預測急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.87，95%CI為0.79～0.96，敏感度為73.82%，特異度為81.03%，準確率為80.74%，最大約登指數(shù)為0.55，對應的最佳截斷點為98.85pg/mL;血清IL-8預測急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.74，95%CI為0.63～0.85，敏感度為68.25%，特異度為74.28%，準確率為74.92%，最大約登指數(shù)為0.68，對應的最佳截斷點為41.77pg/mL;血清IL-1β預測急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.86，95%CI為0.77～0.94，敏感度為82.64%，特異度為85.06%，準確率為84.97%，最大約登指數(shù)為0.43，對應的最佳截斷點為5.93pg/mL;血清CRP預測急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.88，95%CI為0.82～0.94，敏感度為74.62%，特異度為78.08%，準確率為77.69%，最大約登指數(shù)為0.53，對應的最佳截斷點為7.33pg/mL;以TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP聯(lián)合檢測診斷腦出血病情惡化的Logistic回歸方程F=-6.05+0.51×TNF-α+0.03×IL-8-0.48×IL-1β+0.44×CRP，其診斷急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.99，95%CI為0.95～0.99，敏感度為92.96%，特異性為94.64%，準確率為96.48%。詳見圖1。

3?討論

急性腦出血屬于常見的神經系統(tǒng)危急重癥，其發(fā)病急、進展快、致殘率和死亡率均較高[8]。相關研究表明，血腫增大、腦水腫、炎性反應等均是導致病情惡化的危險因素[9]。多數(shù)學者認為，急性腦出血病情惡化的主要病因是腦出血后血腫周圍腦組織受到繼發(fā)性損傷[10]?；颊甙l(fā)生急性腦出血后，引發(fā)炎性反應及炎性細胞浸潤，而炎性反應則會繼續(xù)造成機體腦組織損傷、血腦屏障破壞以及神經細胞的凋亡[11]。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)炎性因子在急性腦出血病情惡化中起到關鍵性作用，因此本文以炎性細胞因子為觀察指標，研究其與急性腦出血嚴重程度的關系。研究表明，急性腦出血患者的繼發(fā)性腦組織損傷會造成機體內TNF-α表達升高，進而激活內皮細胞，促進白細胞黏附因子-Ⅰ水平及血管舒張因子水平提高，提升血管的通透性，破壞血腦屏障[12，13]。本研究中，急性腦出血患者TNF-α水平明顯上升，且與NIHSS評分呈正相關，提示血清TNF-α與疾病嚴重程度存在聯(lián)系，表明其同樣可作為病情觀察指標，ROC曲線分析顯示，TNF-α預測急性腦出血患者惡化的效能較高，但仍存在一定的缺陷，提示，單獨應用TNF-α預測患者惡化存在不足。血清IL-1β的水平在急性腦出血中具有重要作用，其機制主要是通過對膠質細胞進行刺激，同時對血腦屏障進行破壞，使病灶外周白細胞浸潤加重有關。本研究結果表示，在急性腦出血患者中血清IL-1β水平明顯上升，且與病情嚴重程度呈正相關，分析可能是IL-1β可促使自由基、一氧化氮等被過度分泌，從而提升了神經毒性，引起病灶及周圍腦組織缺血缺氧，加重腦出血后病理損傷。并且IL-1β預測急性腦出血惡化的效能較高，提示其可作為患者預后的預測指標，但其單獨進行預測患者惡化仍有一定的不足。IL-8屬于中性粒細胞趨化因子，可對中性粒細胞進行激活、吸引。榮玉婷等[14]認為，血清IL-8參與到了腦出血的病理過程中，其水平會隨著急性腦出血患者出血量的增大及病情嚴重程度的增加而提升。本研究中，急性腦出血患者IL-8水平明顯增高，且與NIHSS評分呈正相關。由于腦出血后炎性反應、氧自由基反應、凝血酶毒副作用等會誘導CRP的產生，而CRP不單是炎癥反應的產物，還是促進機體自身損傷的因素[15]。本研究結果表示，重型腦出血患者CRP水平增高，且與病情嚴重程度呈正相關，分析是當機體受到損傷發(fā)生炎癥反應時，CRP則會被釋放，高水平的CRP對血小板具有破壞作用，從而影響凝血、止血，降低腦血流量，加重病情。并且本研究中應用IL-8及CRP對急性腦出血患者病情惡化進行預測發(fā)現(xiàn)，單獨檢測預測病情惡化均有一定的不足，因此本研究利用四者聯(lián)合檢測預測患者病情惡化，聯(lián)合檢測能夠綜合考慮患者機體指標變化情況，最大限度減少干擾，提高準確率，結果顯示，聯(lián)合檢測預測患者病情惡化的效能高于任一單獨檢測的效能。

綜上所述，血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP在急性腦出血患者中呈明顯升高，且與病情嚴重程度呈正相關，可作為判定病情嚴重程度的重要指標，且TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP聯(lián)合檢測在預測急性腦出血病情惡化中更具有重要意義。

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（收稿日期：2018-10-11）