黃磊杰 范建高

他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有降血脂、抗氧化、抗增殖、抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等廣泛生物學(xué)作用，作為一線推薦藥物用于動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病的預(yù)防和治療。由于他汀有導(dǎo)致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高的風(fēng)險(xiǎn)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為慢性肝病患者需謹(jǐn)慎處方他汀以免增加肝臟損傷。然而，臨床上罕見他汀導(dǎo)致的嚴(yán)重藥物性肝損傷，慢性肝病患者應(yīng)用他汀并不比普通人群更易出現(xiàn)不良反應(yīng)，最近不斷有研究發(fā)現(xiàn)他汀有抗肝脂肪變、抗炎、抗纖維化、降低門靜脈壓力等功效，有可能讓服用他汀的慢性肝病患者心血管和肝臟同時(shí)獲益[1-2]，因此有必要重新認(rèn)識(shí)他汀的肝臟安全性，讓更多患者獲益于他汀治療。

一、 他汀相關(guān)肝酶異常及肝損傷

他汀是治療血液低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平增高患者最常處方的藥物。在開始治療或增大劑量的3個(gè)月內(nèi)，患者經(jīng)常出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，絕大多數(shù)小于3倍正常值上限(ULN)，僅1%的患者轉(zhuǎn)氨酶大于3 ULN，一般不伴肝炎癥狀和血清膽紅素增高。這種孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高是他汀治療的共性特征，呈劑量依賴性，常規(guī)劑量他汀治療的患者肝酶異常發(fā)生率并不總是高于安慰劑組[1-2]。在繼續(xù)應(yīng)用他汀時(shí)，肝臟可產(chǎn)生“適應(yīng)性耐受”，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，而不出現(xiàn)藥物性肝損傷，潛在的適應(yīng)機(jī)制包括肝酶表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變以及可能的免疫機(jī)制。

應(yīng)用他汀治療的患者肝衰竭發(fā)生率(1～2/1 000 000)并不高于普通人群，在1990至2002年美國51 741例肝移植患者中，僅3例為他汀相關(guān)肝衰竭。來自1988至2010年瑞典藥物不良反應(yīng)中心與他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶>5 ULN和/或堿性磷酸酶(ALP)> 2 ULN的數(shù)據(jù)顯示，在217例他汀相關(guān)藥物不良事件中124例為肝損傷，其中59%與他汀相關(guān)，他汀相關(guān)肝損傷發(fā)生率 1.2/100 000。2例患者死于急性肝衰竭，1例接受了肝臟移植， 25例 (34%)有黃疸，3例應(yīng)用同一種他汀后再次發(fā)生類似肝損傷。與辛伐他汀相比，阿托伐他汀更易發(fā)生膽汁淤積性和混合性肝損傷，阿托伐他汀與辛伐他汀的平均康復(fù)時(shí)間分別為120 d及75 d,并無顯著差異[3]。此外，偶見他汀導(dǎo)致自身免疫性肝炎的病例報(bào)道。這些他汀相關(guān)的肝損傷主要與患者的特異體質(zhì)有關(guān)。

臨床上，服用他汀治療的患者，如果出現(xiàn)明顯肝損傷或肝衰竭跡象，不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其可能的原因均應(yīng)立即停藥并積極救治；對(duì)于他汀導(dǎo)致的無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶升高，如果轉(zhuǎn)氨酶小于3 ULN則無需停藥，轉(zhuǎn)氨酶介于3～5 ULN可考慮減量或停藥，如果半月內(nèi)連續(xù)兩次轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN且能排除其他原因所致則應(yīng)停藥。

二、肝病患者應(yīng)用他汀的安全性

長期以來他汀被認(rèn)為是慢性活動(dòng)性肝病和肝酶持續(xù)升高患者的“禁藥”，然而出于臨床需求仍有不少患者在謹(jǐn)慎服用他汀。事實(shí)上，他汀導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶增高主要與他汀的劑量有關(guān)，而與是否飲酒和并存慢性肝病等其他因素?zé)o關(guān)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是當(dāng)前慢性肝病和肝酶異常最為常見的原因。歐洲NAFLD診療指南推薦，他汀可用于NAFLD患者以降低血液LDL-C和預(yù)防心血管事件，美國指南認(rèn)為，NAFLD/NASH患者應(yīng)用他汀并不比對(duì)照人群更易發(fā)生肝損傷，他汀能用于這類患者血脂紊亂的治療[4]。

最近有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估肝硬化患者應(yīng)用他汀的安全性，研究對(duì)象Child-Pugh分級(jí)大多數(shù)為A級(jí)。兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)他汀相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，另一項(xiàng)研究在69例口服辛伐他汀(40 mg/d)患者中2例發(fā)生橫紋肌溶解[5-7]。2017年美國肝病學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道，確診肝硬化后無需停用他汀，否則隨訪期間死亡率增高。2018年中國NAFLD防治指南指出，除非有肝衰竭和失代償期肝硬化，NAFLD和NASH患者可安全使用他汀治療血脂紊亂，并且他汀可用于NASH相關(guān)肝移植患者術(shù)后心血管疾病的防治[8]。然而，慢性肝病特別是肝硬化患者應(yīng)用他汀可能需警惕肌肉毒性，應(yīng)用高劑量他汀更易出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件。

三、NAFLD患者應(yīng)用他汀的肝臟獲益

NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，NAFLD與血脂紊亂互為因果且經(jīng)常合并存在，而心血管疾病則是NAFLD和NASH患者死亡的首要病因，50%以上的NAFLD患者有使用他汀治療的適應(yīng)證。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，他汀可通過激活固醇調(diào)節(jié)元件激活蛋白(SREBPs)、過氧化物酶體增殖物激活受體ɑ(PPARα)以及促進(jìn)游離脂肪酸的β氧化減輕肝細(xì)胞脂肪變，可以并通過影響肝星狀細(xì)胞(HSC)細(xì)胞旁信號(hào)通路抑制NASH模型動(dòng)物 HSC的活化和纖維化，然而也有相反結(jié)果的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道[2]。

GREACE研究將1 600例冠心病合并高LDL-C血癥患者隨機(jī)分為阿托伐他汀(20 mg/d)治療組和未治療組，隨訪3年。在基線肝酶異?；颊咧?，治療組(227例)和對(duì)照組(210例)心血管事件發(fā)生率分別為10%和30%，他汀治療使心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降68%；并且治療組肝酶顯著降低，而對(duì)照組肝酶繼續(xù)增高。在770例基線肝酶正?；颊咧校委熃M和對(duì)照組心血管事件發(fā)生率分別為14%和23%，他汀治療使心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低39%。提示合并肝酶異常的冠心病患者，他汀治療不但心血管獲益大而且能改善肝功能。在Dongiovanni等報(bào)道的1 201例肝活檢證實(shí)的NAFLD患者中107例有他汀服藥史，使用他汀的患者NAFLD活動(dòng)性積分、肝脂肪變、氣球樣變、炎癥以及肝纖維化程度都比未使用他汀的患者顯著下降。Nascimbeni等[9]研究也提示他汀對(duì)NAFLD患者起到減少肝脂肪變、抑制肝纖維化和阻止肝病進(jìn)展的作用。盡管如此，當(dāng)前仍需設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)和更大規(guī)模的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)(RCT)來證實(shí)他汀對(duì)NAFLD患者的治療效果。

四、慢性病毒性肝炎患者應(yīng)用他汀

他汀在眾多慢性肝損傷模式動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出良好的抗炎和抗肝纖維化作用。最近有兩項(xiàng)大樣本的回顧性隊(duì)列研究分別利用臺(tái)灣國民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫和美國HCV感染退伍軍人數(shù)據(jù)庫(ERCHIVES)，探討治療高脂血癥的他汀對(duì)無肝硬化的慢性病毒性肝炎患者預(yù)后的影響。主要分析指標(biāo)包括死亡、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)病率，以及隨訪期間血清肝纖維化標(biāo)志物變化和干擾素抗病毒治療的效果，結(jié)果顯示他汀治療降低肝硬化的發(fā)病率和死亡率，且能減少HCV相關(guān)HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。鑒于這兩項(xiàng)研究都是回顧性調(diào)查，易產(chǎn)生信息偏倚，且不能保證數(shù)據(jù)的完整性和同質(zhì)性。在更嚴(yán)謹(jǐn)完善的RCT發(fā)表提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)以前，暫不建議推薦他汀用于慢性病毒性肝炎患者預(yù)防肝硬化的發(fā)生。

五、肝硬化患者應(yīng)用他汀的肝臟獲益

近年來有6項(xiàng)臨床研究探討他汀對(duì)肝硬化患者的治療作用，肝硬化的病因主要是HBV、HCV和嗜酒[5-7]。三項(xiàng)大樣本的回顧性隊(duì)列研究通過校正重要混淆變量后，比較隨訪期間使用他汀(辛伐他汀最常用)與不使用他汀患者終點(diǎn)事件的差異，結(jié)果均提示，他汀治療能降低肝硬化失代償及死亡風(fēng)險(xiǎn)，甚至還降低肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2項(xiàng)RCT顯示，與安慰劑組相比，他汀能夠顯著降低肝硬化患者的肝靜脈壓力梯度(HVPG)，分別有55%服用辛伐他汀(40 mg/d共3個(gè)月)和91%服用阿托伐他汀(20 mg/d共1個(gè)月)的患者HVPG較治療前下降超過20%。研究對(duì)象的Child-Pugh分級(jí)大多數(shù)為A級(jí)、極少數(shù)為C級(jí)，提示他汀治療對(duì)降低肝硬化患者門脈壓力可能有一定臨床意義[5-6]。Abraldes等通過RCT探討辛伐他汀對(duì)肝硬化伴門脈高壓患者的治療效果，研究的主要終點(diǎn)事件為2年內(nèi)再出血或死亡。近期有食管胃靜脈曲張破裂出血的158例肝硬化患者被隨機(jī)分為辛伐他汀治療組(開始20 mg/d，2周后40 mg/d，療程2年)和安慰劑組。試驗(yàn)開始1年后，服用安慰劑的78例中有30例(39%)達(dá)到了主要終點(diǎn)事件，服用辛伐他汀的69例中有22例(31.8%)達(dá)到了主要終點(diǎn)事件，安慰劑組和辛伐他汀組死亡率分別為22%和9%，后者主要?dú)w因于肝病死亡減少[7]。

最近，Kamal等[10]的一篇系統(tǒng)綜述和薈萃分析共納入1個(gè) RCT和9個(gè) 觀察性研究，累計(jì)259 453例慢性肝病患者，其中54 441 例患者使用過他汀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀可以延緩肝纖維化進(jìn)展，預(yù)防肝硬化失代償，降低慢性肝病患者的全因死亡率。他汀治療肝硬化患者的機(jī)制涉及改善肝臟內(nèi)皮細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)肝內(nèi)血管張力、抗肝纖維化從而降低門脈壓力，以及減輕全身和肝臟炎性反應(yīng)等方面。體外實(shí)驗(yàn)顯示他汀還能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和黏附，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，并可抑制肝硬化模型動(dòng)物肝內(nèi)血管生成[2]。為此，他汀可能還減少肝硬化患者HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

以前人們考慮到他汀可能會(huì)加重肝病患者的肝損傷程度，偏向于研究他汀用于肝病患者的安全性，近年來才開始注意到他汀治療的肝病獲益。不同種類肝病動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究表明，他汀可減輕肝臟炎癥、抑制肝纖維化和降低門靜脈壓力。包含有各種類型慢性肝病和肝硬化患者的回顧性隊(duì)列研究表明，以降低血液LDL-C水平為目的的他汀治療還能阻止肝病進(jìn)展和肝功能失代償，降低肝病死亡和HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)RCT表明，肝硬化患者服用他汀可降低門靜脈壓力及減少肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)。絕大多數(shù)人能夠耐受他汀治療，并且慢性肝病、代償期肝硬化以及轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者可以安全使用他汀，他汀導(dǎo)致的嚴(yán)重藥物性肝損傷和肝衰竭罕見。盡管一些研究表明，治療高脂血癥的他汀類藥物在防治心血管疾病的同時(shí)能夠使慢性肝病患者的肝臟獲益，但在將慢性肝病和肝硬化列入他汀治療的適應(yīng)證之前，還需要更完善更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT來進(jìn)一步證實(shí)其治療效果和安全性。