許書慧 鄭地明 鐘瑛 曾少芬

證據(jù)表明部分慢性乙肝患者使用抗病毒藥物治療后出現(xiàn)腎功能損傷的情況，然而腎功能損傷的發(fā)生機制并不明確[1]。有研究發(fā)現(xiàn)3%～5%的慢性乙肝患者合并有2型糖尿病，對于此類患者而言，采用抗病毒治療是否會導(dǎo)致患者腎功能損傷臨床報道較少。本研究以近年來我院收治的若干慢性乙肝合并2型糖尿病的患者為研究對象，分別給予阿德福韋酯、恩替卡韋兩種抗病毒治療，并分析了患者腎功能變化情況，以期為臨床治療提供參考。

資料與方法

一、 資料

研究對象均為乙肝合并2型糖尿病患者137例，納入時間在2014年4月—2015年5月，以治療方案不同分成2組，對照組64例、研究組73例。乙肝參照《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中標準，2型糖尿病參照《中國2型糖尿病防治指南》[3]中標準。對照組：男37例、女27例，年齡(51.39±12.04)歲，乙肝病程(5.12±3.05)年，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(146.28±26.41)U/L，脫氧核糖核酸(HBV DNA)(5.69±0.82)lg/mL。研究組：男42例、女31例，年齡(50.75±12.49)歲，乙肝病程(5.07±3.11)年，ALT(147.19±29.52)U/L，HBV DNA(5.72±0.87)lg/mL。組間一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院委員會審批。

納入標準：(1)符合診斷；(2)可堅持治療；(3)遵守醫(yī)囑；(4)耐受藥物，不過敏；(5)簽署治療知情同意書。排除標準：(1)感染其它病毒或其它原因造成肝部、腎部疾??；(2)治療期間服用其它和本研究無關(guān)的藥物或采取其他治療方案；(3)特殊人群，例如殘障、精神異常、孕婦、兒童、腫瘤患者等；(4)發(fā)展為肝硬化；(5)合并嚴重糖尿病并發(fā)癥。

二、方法

對照組：給予阿德福韋酯(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司 ，國藥準字H20060666 )治療，每次1粒(10 mg)，每天一次，治療24月。研究組：給予恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237)治療，0.5 mg/次/d，每天一次，治療24月。

三、 觀察指標

(1)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率：聚合酶鏈式反應(yīng)法檢測，美國ABI公司2720-PCR熱循環(huán)儀，轉(zhuǎn)陰標準：低于PCR檢測值；ALT復(fù)常率：丙酮酸氧化酶法檢測，深圳市庫貝爾生物科技有限公司iChem-530全自動生化分析儀，復(fù)常率標準：恢復(fù)正常水平(0-40 U/L)；糖尿病控制率：羅氏血糖檢測儀檢測，控制標準：空腹血糖≤9.00mmol/L，餐后2 h血糖≤12.00 mmol/L，糖化血紅蛋白≤9%。以上指標均在治療1年后進行統(tǒng)計。(2)血清肌酐(SCr)水平：ELISA法檢測，設(shè)備同ALT。(3)腎小球濾過率估算值(eGFR)：采用CKD-EPI公式計算。在治療前、治療6個月、1年和2年三個時點進行檢測。(4)服藥期間不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療1年后療效比較

經(jīng)過1年的治療期，在HBV DNA轉(zhuǎn)陰率上，研究組明顯較對照組高[50/73(68.49%)比31/64(48.44%)]，(P<0.05)；在ALT復(fù)常率上，研究組明顯較對照組高[56/73(76.71%)比34/64(53.13%)]，(P<0.05)；在糖尿病控制率上，研究組明顯較對照組高[53/73(72.60%)比32/64(50.00%)]，(P<0.05)。

二、不同時點組間SCr比較

在治療前，兩組SCr基線值處于相當水平(P>0.05)。在2年的治療觀察期，對照組SCr水平呈現(xiàn)逐漸升高趨勢，在治療1年及2年時點，SCr水平均明顯較治療前高(P<0.05)；研究組在治療期間的水平處于穩(wěn)定狀態(tài)，和治療前比，差異微小，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療1年及2年，研究組SCr水平均明顯低于對照組(P<0.05)。

三、不同時點組間eGFR比較

在治療前，兩組eGFR基線值處于相當水平(P>0.05)。在2年的治療觀察期，對照組eGFR水平呈現(xiàn)逐漸下降趨勢，在治療1年及2年時點，eGFR水平均明顯較治療前低(P<0.05)；研究組在治療期間的水平處于穩(wěn)定狀態(tài)，和治療前比，差異微小，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療1年及2年，研究組SCr水平均明顯高于對照組(P<0.05)。

表1 不同時點組間SCr比較(±s，μmol/L)

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，△P<0.05

表2 不同時點組間eGFR比較(±s，mL/(min·1.73 m2))

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，△P<0.05

四、不良反應(yīng)情況

服藥期間，兩組均有不良反應(yīng)發(fā)生，對照組頭痛2例(3.13%)、乏力3例(4.69%)、惡心嘔吐2例(3.13%)、腹脹2例(3.13%)、總發(fā)生6例(9.38%)。研究組頭痛1例(1.37%)、乏力2例(2.74%)、惡心嘔吐2例(2.74%)、腹脹1例(1.37%)、總發(fā)生5例(6.85%)。兩組在各個癥狀發(fā)生率上的差異較小(P>0.05)，在總發(fā)生率上，組間表現(xiàn)差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

阿德福韋酯或恩替卡韋均能有效促進慢性乙肝患者肝功能恢復(fù)，抑制乙肝病毒復(fù)制[4-5]。但有研究報道慢性乙肝患者單獨使用阿德福韋酯治療12個月后既可能出現(xiàn)腎功能損傷，且導(dǎo)致的腎功能損傷呈現(xiàn)出劑量依賴性的特點[6]。恩替卡韋是另外一種臨床應(yīng)用廣泛的抗病毒藥物，相較于阿德福韋酯而言，目前的研究結(jié)果傾向于認為該藥物對患者腎功能無明顯影響[7]。

近年有研究發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者合并2型糖尿病的情況越來越多，由2型糖尿病導(dǎo)致的腎功能損傷并不少見，因此對于乙肝合并2型糖尿病的患者而言，明確采用抗病毒藥物是否會導(dǎo)致患者腎功能加重損傷有重要意義。本研究組隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用阿德福韋酯治療的患者，SCr水平有逐漸升高趨勢，在治療1年及2年后兩個時間點SCr水平升高程度與治療前相比均有顯著性差異；而采用恩替卡韋治療的患者在治療1年及2年后兩個時間點SCr水平并無逐漸升高趨勢，此結(jié)果提示恩替卡韋相較于阿德福韋酯對慢性乙肝合并2型糖尿病患者腎功能沒有明顯影響。本研究發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯會導(dǎo)致患者腎小球濾過率下降，而恩替卡韋則對患eGFR水平影響較小，此結(jié)果同樣提示恩替卡韋相較于阿德福韋酯對慢性乙肝合并2型糖尿病患者腎功能影響較小。

綜上所述，本研究組認為恩替卡韋在有效治療乙肝的同時，對患者腎功能影響較小，安全性高，尤其是對于已經(jīng)有腎功能損傷的患者，可優(yōu)先選用恩替卡韋。