王敏，馬帥，楊淑莉

血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤（perivascular epithelioid celltumor，PEComa）又稱肌黑色素腫瘤（myolomelanocytic tumor），是一種臨床少見的間葉性腫瘤[1]，由血管周上皮樣細(xì)胞（PEC）組成并表達(dá)其免疫表型。早在1992年Bonetti等[2]就首次提出了PEC的概念，1996年Zamboni等[3]命名了這類腫瘤。隨著臨床資料的不斷積累，人們對(duì)于PEComa的研究不斷深入，臨床醫(yī)生對(duì)PEComa有了更新的認(rèn)識(shí)。本文旨在對(duì)PEComa的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對(duì)其定義、免疫表型、臨床與病理特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷以及治療與預(yù)后進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)。

1 PEComa的定義

目前PEComa的病因尚不完全明確，最新研究認(rèn)為部分PEComa與結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）基因突變有關(guān)[4]，臨床上與 TSC 相關(guān)的PEComas患者非常少見[5]。Choi等[6]報(bào)道了1例惡性上皮性女性生殖道腫瘤合并子宮PEComa的患者，目前兩者間的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步研究。2013年世界衛(wèi)生組織（WHO）將PEComa定義為免疫表型和病理組織學(xué)上以PEC為特征的間葉性腫瘤，包括淋巴管平滑肌瘤?。↙ymphangioleiomyomatosis，LAM）、肺的透明細(xì)胞“糖”瘤（clear cell"sugar"tumor of the lung，CCTL）、網(wǎng)韌帶或鐮狀韌帶的透明細(xì)胞肌黑色素細(xì)胞腫瘤、肝和腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）及非特異性 PEComa（PEComas-not otherwise specified，PEComa-NOS）[7]，如累及子宮、外陰、直腸、大腿、胰腺、腹壁漿膜和心臟等特殊部位的腫瘤，子宮是PEComa-NOS的好發(fā)部位。

2 子宮PEComa的臨床與病理特點(diǎn)

2.1 臨床特點(diǎn) PEComa-NOS臨床少見，子宮是最常發(fā)生部位，多見于宮體，少數(shù)報(bào)道發(fā)生在宮頸，惡性者相對(duì)罕見[8]。子宮PEComa發(fā)病年齡跨度大，19～75歲均可發(fā)生，多見于中年女性，中位年齡為49歲[9]，最年輕的子宮PEComa患者僅有9歲。臨床癥狀可表現(xiàn)為下腹包塊、腹痛和不規(guī)則陰道出血，有些患者無任何癥狀，臨床極易誤診為其他子宮腫瘤[10]。有些患者腫塊破裂出血，可引起腹腔積血。腫瘤可發(fā)生于漿膜下、肌壁間及黏膜下，以肌壁間多見，黏膜下少見[11]。多為孤立結(jié)節(jié)，大小約5～8 cm，少數(shù)可為多發(fā)結(jié)節(jié)，最大者直徑可達(dá)30 cm[9]。

2.2 病理特點(diǎn) 肉眼觀腫瘤表面呈灰白、灰黃、棕褐色，可伴壞死、出血、囊性變；邊界清晰，無包膜，質(zhì)軟。顯微鏡下可見血管豐富，管壁薄，腫瘤細(xì)胞圍繞血管周圍，呈片狀、巢狀分布。腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出多形性，如多邊形、卵圓形、圓形及梭形，細(xì)胞邊界清楚，細(xì)胞質(zhì)豐富、細(xì)膩，顆粒狀，呈嗜酸性，胞核卵圓形或圓形，核仁可見，核分裂象不一，4～5個(gè)/50個(gè)高倍視野（HPF）[12]。少數(shù)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出侵襲性生長(zhǎng)，類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，但同時(shí)也存在個(gè)別合并子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的情況，王玥元等[13]曾報(bào)道1例子宮PEComa合并低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。個(gè)別腫瘤較大者可發(fā)生囊性變及壞死，武力等[14]曾對(duì)1例肌壁間子宮PEComa伴發(fā)囊性變的病例進(jìn)行報(bào)道。腫瘤間質(zhì)及血管壁可發(fā)生玻璃樣變性。

3 子宮PEComa的免疫表型

子宮PEComa的免疫表型通常表達(dá)黑色素瘤特異性抗體45（HMB45）、黑色素細(xì)胞分化標(biāo)志物A（MelanA）和小眼癥轉(zhuǎn)錄因子（MiTF），其中 HMB45最敏感。Acosta等[15]指出HMB45對(duì)診斷PEComa具有重要意義；子宮PEComa也同時(shí)表達(dá)肌源性標(biāo)志物如肌動(dòng)蛋白（actin）、平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）、肌間線蛋白（Desmin）和調(diào)寧蛋白（calponin），約80%的病例可出現(xiàn)雙重表達(dá)[16]。其他免疫標(biāo)記物還包括：神經(jīng)組織標(biāo)志（S-100）、內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記（CD100）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）等。近年有研究發(fā)現(xiàn)PEComa與轉(zhuǎn)錄因子 E3（translocation facor E3，TFE3）基因間有一定關(guān)系。Agaram等[17]研究發(fā)現(xiàn)9例PEComa患者伴有TFE3基因易位融合。已有報(bào)道稱PEComa大部分細(xì)胞的TEF3陽(yáng)性表達(dá)率高于HMB及SMA，且伴有TFE3擴(kuò)增的子宮PEComa侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差[18]。目前還需從臨床與病理表現(xiàn)、免疫組織化學(xué)與分子特征等多方面探討PEComa與TFE3基因間的關(guān)系[19]。激素在PEComa的發(fā)病機(jī)制方面可能有一定作用。羅家壽等[20]報(bào)道2例子宮PEComa病例表達(dá)ER、PR，且PEComa-NOS幾乎均為女性患者。增殖指數(shù)Ki-67對(duì)良、惡性子宮PEComa的診斷及轉(zhuǎn)移有一定價(jià)值。Zhang等[21]提出當(dāng)Ki-67＞5%時(shí)，腫瘤可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)一些腫瘤細(xì)胞伴有朗格漢斯細(xì)胞標(biāo)記物CD1a陽(yáng)性表達(dá)，但是否具有特異性還有待進(jìn)一步的研究。

4 子宮PEComa的診斷與鑒別診斷

4.1 診斷 PEComa組織病理學(xué)亞型多樣，且臨床和病理科醫(yī)生對(duì)子宮PEComa缺乏認(rèn)識(shí)，給病理診斷和鑒別診斷帶來很大困難，影像學(xué)和臨床術(shù)前幾乎均誤診為其他子宮腫瘤，如子宮平滑肌瘤。Folpe等[22]按照危險(xiǎn)程度將其分為：①良性，腫瘤直徑多＜5 cm，無組織學(xué)異常表現(xiàn)；②惡性潛能未定型，僅有腫瘤直徑＞5 cm，或僅有核異型性或多核瘤巨細(xì)胞；③惡性，符合下述標(biāo)準(zhǔn)中的2條及以上：腫瘤侵襲性生長(zhǎng)、直徑＞5 cm、富含細(xì)胞和高度核發(fā)育異常、核分裂象（＞1個(gè)/50 HPF）、伴有血管侵犯和壞死。Folpe標(biāo)準(zhǔn)獲得了大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可，但臨床還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。2014年Schoolmeester等[23]提出子宮PEComa新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，惡性PEComa應(yīng)具備以下4個(gè)或4個(gè)以上特征：腫瘤直徑≥5 cm、核分裂象≥1個(gè)/50 HPF、壞死、血管侵犯、高級(jí)別細(xì)胞核。凝固性壞死是惡性子宮PEComa的診斷指標(biāo)。細(xì)胞學(xué)水平確診PEComa非常困難，2013年Stone等[24]最先報(bào)道1例通過宮頸細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)宮頸PEComa的病例。2015年Tajima等[25]報(bào)道了第2例宮頸涂片法診斷宮頸PEComa的病例。

4.2 鑒別診斷 子宮PEComa與子宮上皮樣平滑肌瘤（ESM）、惡性黑色素瘤（MM）、低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（LESS）及透明細(xì)胞肉瘤鑒別如下：①ESM為一種特殊類型的平滑肌瘤，以上皮樣細(xì)胞為主，可見典型的平滑肌過度現(xiàn)象，組織學(xué)上與PEComa相似，但無特征性的PEComa腫瘤細(xì)胞圍繞血管放射狀分布，SMA表達(dá)為100%陽(yáng)性，通常HMB45表達(dá)為陰性。兩者主要從組織形態(tài)學(xué)鑒別；②MM。子宮體MM罕見，切面呈黑色，細(xì)胞形態(tài)多樣，直徑大，核仁內(nèi)可見色素顆粒。MM免疫表型上SMA、Desmin表達(dá)陰性，S-100表達(dá)陽(yáng)性，而PEComa的SMA一般均為陽(yáng)性表達(dá)，S-100表達(dá)為陰性；③LESS。肉眼觀兩者鑒別困難，均有舌狀浸潤(rùn)生長(zhǎng)，LESS細(xì)胞類似子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞，呈短梭樣，胞漿少，核深染，彌漫性分布，血管為螺旋動(dòng)脈樣小血管。而子宮PEComa細(xì)胞體積大，多為圓形、多角形、梭形，胞漿豐富，血管呈放射狀排列。LESS表達(dá)CD10強(qiáng)陽(yáng)性，HMB45陰性，而PEComa的CD10表達(dá)為陰性；④透明細(xì)胞肉瘤。S-100、HMB45陽(yáng)性表達(dá)，SMA表達(dá)為陰性；而PEComa的SMA陽(yáng)性表達(dá)，S-100表達(dá)為陰性。

5 子宮PEComa的治療與預(yù)后

5.1 治療 子宮PEComa是一種惡性潛能未確定的腫瘤，臨床發(fā)病率低，缺乏療效確切的治療指南[26]，治療方案應(yīng)根據(jù)多種因素綜合決定，如病理表現(xiàn)、患者年齡及有無生育要求。目前通過手術(shù)將腫瘤完整切除是唯一有效的治療方法。對(duì)于有生育要求的年輕女性，若瘤體小，且為良性表現(xiàn)，可行單純腫瘤切除術(shù)。Yamamoto等[27]在2010年報(bào)道1例未婚女性因子宮PEComa行腫瘤剝除術(shù)予以保留子宮，隨訪至今未見復(fù)發(fā)。常規(guī)放化療效果不確定，因其為間葉組織來源的軟組織腫瘤，化療藥物可選擇多柔比星、長(zhǎng)春新堿及異環(huán)磷酰胺。Jeon等[28]認(rèn)為若術(shù)中懷疑腫瘤為惡性可能，可進(jìn)一步清掃淋巴結(jié)，切除大網(wǎng)膜、闌尾，術(shù)后輔助放化療，有轉(zhuǎn)移、殘留病灶的PEComa患者更適合化療。因臨床病例少，無長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，目前各種化療方案遠(yuǎn)期療效尚不清楚。靶向治療是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，Wagner等[29]采用哺乳動(dòng)物雷帕霉索靶蛋白（mTOR）抑制劑治療3例惡性PEComa患者，效果顯著，開辟了靶向藥物治療的研究方向。隨后，Italiano等[30]也發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑對(duì)于PEComa的治療是有效的。Starbuck等[31]報(bào)道了3例惡性子宮PEComa，2例術(shù)后應(yīng)用吉西他濱+多西他賽化療方案，1例采用卡鉑+紫杉醇化療方案，3例均出現(xiàn)疾病進(jìn)展，更改為mTOR抑制劑后2例治療效果良好，1例藥物反應(yīng)較差。因PEComa腫瘤惡性潛能未定，故其治療一直存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究以制定規(guī)范有效的治療方案。

5.2 預(yù)后 Bleeker等[32]提出子宮PEComa患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素包括：瘤體直徑≥5 cm，核分裂象＞1個(gè)/50 HPF。有報(bào)道稱惡性子宮PEComa易侵犯卵巢、陰道和腸管等盆腔臟器，或轉(zhuǎn)移至肺部，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移多見于術(shù)后3年內(nèi)。Rakheja等[33]報(bào)道正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）在監(jiān)測(cè)惡性PEComa的骨轉(zhuǎn)移方面有很強(qiáng)的敏感性，故PET-CT對(duì)PEComa患者的后期隨訪有一定價(jià)值。因此子宮PEComa無論采取哪種治療方案，都應(yīng)術(shù)后堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪[34]。

6 結(jié)語(yǔ)

雖然子宮PEComa具有PEC獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)、HMB45及SMA陽(yáng)性的免疫組織化學(xué)表型，但由于其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性加之臨床病例不多,沒有一種抗體百分之百表達(dá)，術(shù)前極易誤診為其他子宮腫瘤，明確診斷主要依靠術(shù)后病理學(xué)結(jié)果。因此臨床需進(jìn)一步搜集患者病例，豐富臨床資料，相關(guān)分子生物學(xué)研究需不斷深入，深入研究其組織起源，早日判定該腫瘤的良惡性，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，并制定明確有效的長(zhǎng)期隨訪方案[35]。