唐宇平，韓歡，應(yīng)豪

近年來，產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂對早產(chǎn)兒進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)得到越來越多的關(guān)注。2019年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)生協(xié)會（The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）對2011年硫酸鎂對胎兒的神經(jīng)保護(hù)臨床指南進(jìn)行了更新，本文將對其推薦要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

1 硫酸鎂對早產(chǎn)兒神經(jīng)保護(hù)作用

1.1 早產(chǎn)（preterm birth）概述 不同國家根據(jù)新生兒醫(yī)療救治水平對早產(chǎn)孕周的定義不同，我國早產(chǎn)是指妊娠達(dá)到28周但不足37周分娩者[1]，2011年中國早產(chǎn)兒發(fā)生率為7.1%[2]。根據(jù)分娩孕周可分為早期早產(chǎn)（28～31+6周）、中期早產(chǎn)（32～33+6周）和晚期早產(chǎn)（34～36+6周），發(fā)達(dá)國家還把妊娠28周之前的分娩稱為“超早產(chǎn)”。產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和出生后使用表面活性物質(zhì)可改善早產(chǎn)兒結(jié)局，但出生后神經(jīng)系統(tǒng)障礙是影響早產(chǎn)兒健康的另外一個重要問題。與早產(chǎn)相關(guān)的臨床嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局包括腦性癱瘓（cerebral palsy，CP）和運(yùn)動損傷，其他不良結(jié)局包括失明、耳聾、發(fā)育遲緩、認(rèn)知延遲、學(xué)習(xí)成績差和行為障礙。早產(chǎn)是CP最常見的原因，孕23～27周出生的早產(chǎn)兒中CP發(fā)病率為9.1%，比足月妊娠高 79 倍[3]。

1.2 CP概述 CP是一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限癥候群，該癥候群是由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進(jìn)行性損傷所致。CP的運(yùn)動障礙常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性肌肉、骨骼問題。CP一般可在出生后1～2年診斷，但如果患兒癥狀比較輕微，需要更長時間才能做出診斷[4]。

CP的發(fā)病率為活產(chǎn)兒的2‰～2.5‰，與足月兒相比，孕34～36周分娩的早產(chǎn)兒CP風(fēng)險增加3倍，孕30～33周分娩的早產(chǎn)兒CP風(fēng)險增加8～14倍，孕28～30周分娩的早產(chǎn)兒CP風(fēng)險增加46倍，＜孕28周分娩的超早產(chǎn)兒CP風(fēng)險增加30～80倍。多胎妊娠也同樣增加CP風(fēng)險。與CP相關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都是巨大的，2003年美國疾控和預(yù)防中心計算每1位CP患者所消耗的終身醫(yī)療保健和社會成本為921 000美元。

雖然早期診斷和干預(yù)可改善神經(jīng)可塑性和功能，但目前尚無治愈CP的方法，因此有效的預(yù)防措施顯得尤為重要，而產(chǎn)前使用硫酸鎂可能成為產(chǎn)前干預(yù)的重要措施之一。

1.3 硫酸鎂用于神經(jīng)保護(hù) 20世紀(jì)80年代發(fā)表的2項(xiàng)研究表明，子癇前期孕婦分娩的早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局的發(fā)生率低于未合并子癇前期孕婦分娩的相同孕周新生兒[5-6]。1995年，一項(xiàng)基于加利福尼亞CP項(xiàng)目數(shù)據(jù)進(jìn)行的病例對照研究證實(shí)產(chǎn)前使用硫酸鎂與出生體質(zhì)量＜1 500 g的嬰兒CP發(fā)生率低相關(guān)[7]。雖然硫酸鎂預(yù)防和治療母體子癇的有效性已得到充分證實(shí)，但其如何作為神經(jīng)保護(hù)劑的機(jī)制尚不明確。現(xiàn)有研究提示鎂在許多細(xì)胞內(nèi)過程中發(fā)揮作用，包括舒張腦血管、減少炎性細(xì)胞因子和/或氧自由基、抑制鈣流入細(xì)胞[8-9]，這可能是硫酸鎂神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制，并且動物研究顯示其有神經(jīng)保護(hù)作用[10-11]。

2002—2008年，有5項(xiàng)關(guān)于硫酸鎂用于胎兒神經(jīng)保護(hù)的隨機(jī)對照研究（包含6 145名嬰兒）。2009年3項(xiàng)薈萃分析使該領(lǐng)域的研究達(dá)到一個里程碑，所有分析都指出產(chǎn)前使用硫酸鎂可保護(hù)胎兒神經(jīng)從而降低兒童CP的風(fēng)險[12-14]。因其胎兒神經(jīng)保護(hù)作用，產(chǎn)前使用硫酸鎂時，預(yù)防1例新生兒死亡或CP的需治人數(shù)（number need to treat，NNT）為 43（基于鎂試驗(yàn)組總體事件率為14.9%，安慰劑治療對照組為17.2%），預(yù)防1例CP的NNT為63（基于鎂試驗(yàn)組總體事件發(fā)生率為3.4%，安慰劑治療對照組為5.0%）。與其他已建立的產(chǎn)科干預(yù)措施例如重度子癇前期婦女使用硫酸鎂預(yù)防子癇的NNT為50相比，產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)腦神經(jīng)是值得臨床推廣的。

2017年一項(xiàng)使用產(chǎn)前鎂個人參與者數(shù)據(jù)（Antenatal Magnesium Individual Participant Data，IPD）的薈萃分析再次證實(shí)，產(chǎn)前使用硫酸鎂可降低任何原因?qū)е碌脑绠a(chǎn)新生兒CP的發(fā)病率，并降低胎兒/嬰兒死亡或CP的綜合風(fēng)險[15]。

1.4 硫酸鎂在產(chǎn)科中的使用 在加拿大產(chǎn)科實(shí)踐中，硫酸鎂廣泛并且有效地用于子癇的預(yù)防和治療。在中國2015年妊娠期高血壓疾病診治指南中，硫酸鎂被認(rèn)為是子癇治療的一線藥物（Ⅰ-A），也是重度子癇前期預(yù)防子癇發(fā)作的預(yù)防用藥（Ⅰ-A）[16]。而由于硫酸鎂的保胎作用無效，因此已不再推薦使用硫酸鎂進(jìn)行安胎[14]。

2 產(chǎn)前使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)的孕齡

2019年SOGC指南建議從胎兒具有存活能力至孕33+6周之間即將分娩的孕婦，均應(yīng)考慮產(chǎn)前使用硫酸鎂以達(dá)到胎兒神經(jīng)保護(hù)的目的（Ⅱ-1B）。

關(guān)于應(yīng)用硫酸鎂的孕齡存在一些不確定性。在相關(guān)研究中尚未指定具有生存能力的最小孕齡，因此臨床決策可以考慮父母的選擇和學(xué)會定義的臨界值。薈萃分析中每個研究中研究對象的孕齡上限不同，范圍為30～33+6周，使得孕齡上限的推薦存在挑戰(zhàn)[12-14]。

確定孕齡界限有兩個關(guān)鍵因素：①孕齡修正的潛在影響，即硫酸鎂在不同孕齡可能產(chǎn)生的影響不同；②不同孕齡的CP基線患病率，因?yàn)榧膊〉幕€患病率越高，預(yù)防損害的NNT將越少。2010年3月澳大利亞國家臨床實(shí)踐指南推薦僅在＜孕30周時推薦產(chǎn)前使用硫酸鎂[17]。同年，美國婦產(chǎn)科學(xué)會發(fā)布關(guān)于硫酸鎂用于胎兒神經(jīng)保護(hù)的共識，認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)表明在預(yù)期早期早產(chǎn)前使用硫酸鎂可降低存活嬰兒CP的風(fēng)險，但沒有關(guān)于孕齡上限的官方意見[18]。2011年SOGC指南建議將＜孕32周（即≤孕31+6周）作為硫酸鎂治療的孕齡上限，以便在孕早期適當(dāng)使用硫酸鎂和孕晚期過度使用硫酸鎂之間達(dá)成平衡。2015年，世界衛(wèi)生組織關(guān)于改善早產(chǎn)兒結(jié)局的干預(yù)措施推薦中建議在＜孕32周使用硫酸鎂行胎兒神經(jīng)保護(hù)[19]。

目前尚不確定硫酸鎂的神經(jīng)保護(hù)作用是否取決于出生時的孕齡。在對4項(xiàng)使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)的隨機(jī)試驗(yàn)中孕齡的亞組分析發(fā)現(xiàn)，所有孕齡亞組（＜28周，＜30周，＜32周，＜34周）應(yīng)用硫酸鎂治療后，新生兒CP的發(fā)生率均明顯降低，而僅在＜34周亞組應(yīng)用硫酸鎂治療后，新生兒死亡或CP的發(fā)生率明顯降低。同樣，在對6項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)中孕齡的亞組分析發(fā)現(xiàn)，所有孕齡亞組使用硫酸鎂治療后CP的發(fā)生率均降低。研究同時發(fā)現(xiàn)預(yù)防1例CP的NNT與孕齡相關(guān)，其中＜孕28周NNT為30，＜孕30周NNT為53，＜孕 32周NNT為50，＜孕34周NNT為53，雖然＜孕34周亞組的NNT與其他亞組相同或略高，但總體而言，在＜34周之前使用硫酸鎂預(yù)防1例CP的NNT仍處于較低水平，故在＜孕34周前使用硫酸鎂是可行的。Crowther等[15]的薈萃分析比較了不同孕齡（＜26周、26～27周、28～29周、30～31周及≥32周）首次使用硫酸鎂的治療作用，發(fā)現(xiàn)各亞組間的新生兒死亡或CP風(fēng)險、新生兒死亡風(fēng)險、CP風(fēng)險及新生兒死亡或嚴(yán)重神經(jīng)感覺障礙風(fēng)險均無顯著差異。目前澳大利亞團(tuán)隊正在進(jìn)行硫酸鎂孕30～34周的神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)（magnesium sulphate at 30 to 34 weeks′gestational age：neuroprotectiontrial，MAGENTA），以明確硫酸鎂對妊娠 30～34周分娩女性的益處[20]。基于Crowther等[15]的IPD薈萃分析結(jié)果及2011年SOGC指南中過量使用硫酸鎂用于胎兒神經(jīng)保護(hù)是罕見的（＜10%的女性）[21]，所以2019年SOGC指南將產(chǎn)前使用硫酸鎂保護(hù)胎兒神經(jīng)的孕齡上限修訂為34周。

3 產(chǎn)前使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)的時機(jī)和方案

3.1 產(chǎn)前使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)的時機(jī) 2019年SOGC指南推薦對于即將早產(chǎn)（≤33+6周）的女性，應(yīng)考慮產(chǎn)前使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)（ⅠA）。其中“即將早產(chǎn)”至少包含以下一種情況：①宮頸擴(kuò)張≥4 cm，伴或不伴未足月臨產(chǎn)前胎膜早破；②胎兒或母體指征所致的計劃性早產(chǎn)。對于因胎兒或母體因素導(dǎo)致的計劃性早產(chǎn)，推薦盡可能在接近分娩前4 h使用硫酸鎂[22]。對于早產(chǎn)不再即將發(fā)生或已使用24 h最大劑量的患者應(yīng)停用硫酸鎂，同時已進(jìn)入第二產(chǎn)程時也應(yīng)停用硫酸鎂（Ⅱ-2B）。目前沒有足夠證據(jù)表明產(chǎn)前硫酸鎂用于胎兒神經(jīng)保護(hù)需重復(fù)療程（Ⅲ-L）[23]，但根據(jù)硫酸鎂的母體血清半衰期為4 h及抑制母體細(xì)胞因子產(chǎn)生是一種重要的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，如果最后一次使用硫酸鎂在12～24 h之前，那么對即將早產(chǎn)的婦女進(jìn)行再次治療是合理的[24]。

3.2 產(chǎn)前使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)的方案 2011年SOGC指南推薦對即將早產(chǎn)孕婦產(chǎn)前使用硫酸鎂負(fù)荷劑量4 g靜脈輸注，持續(xù)時間大于30 min，此后給予硫酸鎂1 g/h輸注維持直至出生。然而Crowther等[15]IPD薈萃分析表明，同時接受負(fù)荷和維持劑量與僅接受負(fù)荷劑量治療的新生兒結(jié)局相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。產(chǎn)前硫酸鎂的益處（Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate，BEAM）試驗(yàn)的二次分析比較了不同輸注持續(xù)時間（＜12 h、12～18 h和＞18 h）對母體和圍生兒結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)死亡或CP的發(fā)生風(fēng)險并無差異[25]。因此2019年SOGC指南推薦對于即將早產(chǎn)的婦女，產(chǎn)前用于胎兒神經(jīng)保護(hù)的硫酸鎂應(yīng)以4 g負(fù)荷劑量給藥，靜脈輸注超過30 min，是否繼續(xù)給予1 g/h維持劑量輸注直至出生并不影響妊娠結(jié)局（Ⅱ-2B）。

當(dāng)硫酸鎂用于胎兒神經(jīng)保護(hù)時，助產(chǎn)士及產(chǎn)科醫(yī)生需要按照硫酸鎂治療子癇前期/子癇婦女的管理來進(jìn)行監(jiān)測（Ⅲ-A）。當(dāng)硫酸鎂僅用于胎兒神經(jīng)保護(hù)時，基于硫酸鎂預(yù)防和治療子癇的經(jīng)驗(yàn)，除非使用維持輸注并且有證據(jù)表明腎功能受損，否則不需要監(jiān)測母體血清鎂水平。根據(jù)SOGC胎兒健康監(jiān)測指南，使用硫酸鎂進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)的即將早產(chǎn)女性需要持續(xù)監(jiān)測胎心率。在使用保胎藥物時，一旦宮頸擴(kuò)張≥4 cm就應(yīng)停止保胎，并開始使用硫酸鎂。如果因保胎或降壓使用硝苯地平，使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)并無禁忌。盡管病例報告描述了伴隨使用硫酸鎂和硝苯地平或其他鈣通道阻滯劑導(dǎo)致的神經(jīng)肌肉阻滯，但相關(guān)文獻(xiàn)的對照研究未能證明神經(jīng)肌肉阻滯風(fēng)險增加。

4 產(chǎn)前使用硫酸鎂的新生兒復(fù)蘇決策

2011年SOGC指南中表明，由于硫酸鎂有可能改變新生兒的神經(jīng)狀態(tài)，推薦新生兒醫(yī)生提高對新生兒潛在的張力減退或呼吸暫停的重視。但新的證據(jù)表明，使用硫酸鎂后新生兒復(fù)蘇需求并未增加，所以這項(xiàng)建議已被刪除（Ⅱ-1B）。

相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)提示不必對短期硫酸鎂產(chǎn)前暴露的新生兒不良反應(yīng)擔(dān)憂，也不需要額外的新生兒評估或護(hù)理[14]。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評價也表明，因各種適應(yīng)證而產(chǎn)前使用硫酸鎂對胎心率、胎心變異度和胎心加速的負(fù)面影響微小，并無臨床價值，故不需要干預(yù)[26]。用于胎兒神經(jīng)保護(hù)的產(chǎn)前硫酸鎂并不影響新生兒5 min Apgar評分＜7分的發(fā)生率（RR=1.03，95%CI：0.90～1.18；3 項(xiàng)研究共 4 387 名新生兒）、新生兒張力減退發(fā)生率（RR=1.02，95%CI：0.77～1.36；1項(xiàng)研究共2 444名新生兒）或需要持續(xù)通氣支持率（RR=0.94，95%CI：0.89～1.00；3 項(xiàng)研究共4 387名女性），且并未報道出生時需要對新生兒進(jìn)行復(fù)蘇[26]。BEAM試驗(yàn)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，臍帶血鎂水平與面罩通氣、氣管插管或胸外按壓的需求之間無相關(guān)性[27]。最近的加拿大臨床實(shí)踐也未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前硫酸鎂暴露與重癥新生兒復(fù)蘇的需求增加有關(guān)[28]。美國[29]和智利[30]的相關(guān)研究也是類似的結(jié)論。2011年SOGC指南實(shí)施項(xiàng)目也未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前硫酸鎂暴露導(dǎo)致新生兒復(fù)蘇的需求增加。事實(shí)上，與未接受（aOR=0.63，95%CI：0.54～0.73）或因其他適應(yīng)證接受硫酸鎂治療（aOR=0.81，95%CI：0.66～0.99）相比，因胎兒神經(jīng)保護(hù)接受硫酸鎂治療的重癥新生兒復(fù)蘇的風(fēng)險降低[21]。基于上述證據(jù)，2019年SOGC指南推薦新生兒復(fù)蘇的決定不應(yīng)受是否接受硫酸鎂用于胎兒神經(jīng)保護(hù)治療的影響（Ⅱ-1B）。

5 結(jié)語

2019年SOGC指南綜合目前的臨床和科研進(jìn)展，對硫酸鎂的胎兒神經(jīng)保護(hù)作用的證據(jù)資料進(jìn)行了歸納整理，與2011年SOGC指南相比，主要有以下3個方面的變化：①硫酸鎂給藥行胎兒神經(jīng)保護(hù)可使用至33+6周；②維持劑量并非必需；③給藥不應(yīng)影響新生兒復(fù)蘇的決策。本文就2019年SOGC指南的推薦要點(diǎn)進(jìn)行了歸納和解讀，以期更新我國醫(yī)務(wù)工作者對產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)的認(rèn)識。目前中國尚無相關(guān)指南推薦，在臨床實(shí)踐工作中可參考圖1的處理流程。但在臨床決策過程中，還應(yīng)根據(jù)患者的具體情況、我國國情、經(jīng)濟(jì)社會心理等綜合因素，制定個性化的治療方案。

圖1 硫酸鎂在即將早產(chǎn)（孕周≤33+6周）時用于神經(jīng)保護(hù)流程