趙慶國，任秋霞，杜春輝，王艷紅（.中國人民解放軍30醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00039；.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟南 507）

伏立康唑是一種新型合成的三唑類抗真菌藥物，抗菌譜廣，抗菌效力強，是治療侵襲性真菌感染的首選藥物。伏立康唑主要通過肝臟CYP450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，CYP2C19的基因多態(tài)性及藥物代謝的特征是伏立康唑個體差異的主要原因[1-2]。

血藥濃度監(jiān)測是實現(xiàn)伏立康唑個體化給藥的重要手段，也是提高伏立康唑臨床療效和降低其不良反應(yīng)發(fā)生率的重要保證。近年來，伏立康唑血藥濃度監(jiān)測的必要性已得到確認(rèn)[3]。臨床上對伏立康唑血藥濃度的監(jiān)測也越來越重視，HPLC-UV、GC-MS、UPLCMS等各種方法被開發(fā)以監(jiān)測伏立康唑血藥濃度[4-7]。然而，目前尚無Child-Pugh評分C級的患者應(yīng)用伏立康唑的用藥研究，同時根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整伏立康唑給藥方案的研究也甚少。本研究從應(yīng)用伏立康唑并進行血藥濃度監(jiān)測的患者中篩選出117例嚴(yán)重肝功能不全的患者，探討Child-Pugh C級患者用藥及根據(jù)血藥濃度監(jiān)測進行伏立康唑劑量調(diào)整的經(jīng)驗，旨為臨床肝損傷嚴(yán)重、Child-Pugh C級患者提供合理使用伏立康唑的必要依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集整理我院2014年7月- 2018年1月使用伏立康唑并進行血藥濃度監(jiān)測的患者，查閱病歷記錄基本資料及藥物應(yīng)用情況。排除Child-Pugh評分未達C級以及使用伏立康唑未達穩(wěn)態(tài)或采血期間有血液凈化的患者。為獲得穩(wěn)態(tài)谷濃度結(jié)果，本實驗所有患者的采血時間均在接受靜注或口服伏立康唑負(fù)荷劑量，維持劑量2次或大于2次之后。所有患者均為簽署了知情同意書的住院患者。伏立康唑劑型分為注射劑和片劑兩種，未區(qū)分不同商品名稱。

1.2 方法

1.2.1 血藥濃度測定方法 采用Agilent 1290超高效液相色譜儀進行測定，色譜柱為Zorbax SB-C18柱（2.1 mm×100 mm，1.8 μm），流動相為乙腈-0.05%三氟乙酸水溶液（40∶60，v/v），流速0.2 mL·min-1，柱溫30 ℃，檢測波長256 nm[8]。

1.2.2 統(tǒng)計分析方法 采用SPSS統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，計量資料兩組間比較采用t檢驗，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

本研究共納入患者117例，其中男性95例（81.2%），女性22例（18.8%）；平均年齡50.9歲，44歲以下青年患者37例（31.6%），45 ～ 59歲中年患者47例（40.2%），60歲以上老年患者33例（28.2%）。117例患者中大部分來自于我院急診重癥監(jiān)護室，另外還包括肝衰科、移植科以及感染科等其他科室。患者均為肝硬化患者且Child-Pugh評分為C級，包括乙型肝炎肝硬化，丙型肝炎肝硬化，膽汁淤積性肝硬化，酒精性肝硬化，藥物性肝硬化等。

2.2 血藥濃度分布情況

本研究分析的117例患者所測血藥濃度均為穩(wěn)態(tài)谷濃度值。根據(jù)文獻報道[9]的有效濃度范圍（1.0 ～5.5 μg·mL-1）及給予的維持劑量進行分析，濃度分布情況詳見表1。

表1 伏立康唑血藥濃度分布情況Tab 1 Distribution of voriconazole plasma concentrations

117例患者中應(yīng)用維持劑量200 mg，q 12 h的22例，此給藥方案高于推薦濃度上限占比50%；維持劑量100 mg，q 12 h的82例，高于推薦濃度上限的占比36.58%。維持劑量200 mg，qd和100 mg，qd的給藥方案較少僅13例，其中有2例略高于推薦濃度上限。由圖1可知，維持劑量為200 mg，q 12 h的患者伏立康唑血藥濃度往往嚴(yán)重偏高，維持劑量100 mg，q 12 h則具有更高的安全性。但同時需要注意的是對于嚴(yán)重肝功能不全的患者而言，維持劑量100 mg，q 12 h雖然大部分患者在推薦濃度范圍內(nèi)（62.20%），但仍有37.80%的患者血藥濃度未在推薦濃度范圍內(nèi)，需要及時監(jiān)測血藥濃度進行給藥方案調(diào)整，以減少不良反應(yīng)發(fā)生率，確保藥物的安全性及有效性。

圖1 不同維持劑量患者伏立康唑血藥濃度分布情況A - 200 mg，q 12 h；B - 100 mg，q 12 h；C - 200 mg，qd；D - 100 mg，qdFig 1 Distribution of voriconazole plasma concentration in patients with different maintenance doses A - 200 mg，q 12 h; B - 100 mg，q 12 h; C - 200 mg，qd; D - 100 mg，qd

2.3 性別

本次納入的病例中男性95例，血藥濃度平均值為（5.13±0.03）μg·mL-1；女性22例，女性組血藥濃度平均值為（4.60±0.09）μg·mL-1，將男性組血藥濃度結(jié)果與女性組血藥濃度結(jié)果分析比較發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.35）。

2.4 年齡

將患者按年齡分為青年組、中年組和老年組，并進行血藥濃度結(jié)果比較分析（見表2）。將青年組、中年組和老年組伏立康唑血藥濃度平均值進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，各組之間無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表2 不同年齡組血藥濃度比較Tab 2 Comparison of plasma concentrations between different age groups

2.5 體質(zhì)量

117例患者按體質(zhì)量分為40 ～ 60 kg組、60 ～ 80 kg組、80 ～ 100 kg組，各組伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度測定結(jié)果見表3。結(jié)果顯示隨著體質(zhì)量增加，伏立康唑血藥濃度呈下降趨勢，與孟冬梅等[10]研究結(jié)果相一致。將40 ～ 60 kg、60 ～ 80 kg及80 ～ 100 kg組血藥濃度結(jié)果進行兩兩比較，結(jié)果表明60 ～ 80 kg組與80 ～100 kg組有統(tǒng)計學(xué)差異（P= 0.04）。

表3 不同體質(zhì)量組血藥濃度比較Tab 3 Comparison of plasma concentrations between different body weight groups

2.6 給藥途徑

納入的患者中65例為靜脈給藥（55.6%）；52例為口服給藥（44.4%）。將口服組與靜脈組血藥濃度比較分析發(fā)現(xiàn)，靜脈組伏立康唑谷濃度平均值為（5.05±0.03）μg·mL-1，口服組伏立康唑谷濃度平均值為（5.00±0.05）μg·mL，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.90）。

2.7 合并用藥

伏立康唑不僅是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物也是其抑制劑，而體內(nèi)多數(shù)藥物由這幾種酶代謝，因此伏立康唑與很多藥物存在潛在的相互作用，包括利福平、苯妥英、卡馬西平、大環(huán)內(nèi)酯類及質(zhì)子泵抑制劑等。本研究納入的117例患者中除了質(zhì)子泵抑制劑，未使用其他與伏立康唑具有潛在相互作用的藥物。117例患者使用伏立康唑的同時使用質(zhì)子泵抑制劑的90例，伏立康唑平均血藥濃度為（5.69±0.04）μg·mL-1，其中使用蘭索拉唑的70例，奧美拉唑10例，雷貝拉唑6例，泮托拉唑4例；未使用質(zhì)子泵抑制劑的27例，伏立康唑平均血藥濃度為（4.53±0.08）μg·mL-1。對同時使用質(zhì)子泵抑制劑和未使用質(zhì)子泵抑制劑的兩組進行分析，結(jié)果顯示兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.04）。

3 討論

對于肝損傷嚴(yán)重、Child-Pugh評分C級的患者，此類患者按常規(guī)劑量給藥很容易造成患者體內(nèi)藥物蓄積，導(dǎo)致伏立康唑發(fā)生谷濃度高于推薦血藥濃度上限，不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險增大。目前尚未有此類患者應(yīng)用伏立康唑安全性及有效性的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，因此根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的給藥劑量，總結(jié)對于肝損傷嚴(yán)重、Child-Pugh C級患者伏立康唑的用藥經(jīng)驗尤為重要。

此類患者應(yīng)考慮參照伏立康唑說明書中中度肝硬化患者（Child-Pugh B）的給藥方案（負(fù)荷劑量不變維持劑量減半），給予比Child-Pugh B級患者更低的維持劑量。對合并使用質(zhì)子泵抑制劑的患者應(yīng)密切監(jiān)測其血藥濃度，避免因藥物相互作用而導(dǎo)致的伏立康唑血藥濃度過高。同時，由于個體差異在利用伏立康唑血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案過程中，不能盲目參照安全濃度范圍，必須結(jié)合臨床患者實際情況制定合理的治療方案，必要時應(yīng)考慮停藥或換藥治療。

本研究納入的均為肝功能嚴(yán)重?fù)p害的患者，研究結(jié)果為該類患者伏立康唑的應(yīng)用及用藥調(diào)整提供了臨床依據(jù)。不足之處是本研究僅參考了該類患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度值并沒有完整的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，且研究病例只有本院患者數(shù)據(jù)具有一定的局限性。