劉慧敏，鄭 芳，李 鵬，陳富超，李 聰，李志浩，李春雷（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 442008）

隨著科技進(jìn)步和社會(huì)發(fā)展，藥物的種類(lèi)越來(lái)越豐富，極大滿(mǎn)足了患者的治療需求。然而，藥品安全性是一直以來(lái)不容忽視的問(wèn)題，藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）便是藥品安全性問(wèn)題的重中之重。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球住院患者中ADR的發(fā)生率高達(dá)10% ～ 20%，而我國(guó)每年由ADR造成死亡的患者高達(dá)24萬(wàn)例[1-2]。不良反應(yīng)的鑒別、處理和預(yù)防事關(guān)患者的治療結(jié)局和醫(yī)院的醫(yī)療質(zhì)量安全。伴有房顫、高血壓等慢性病的老年肺部感染患者用藥復(fù)雜，如何從品類(lèi)繁多的治療藥物中挑選療效好、安全性高的藥物，如何應(yīng)對(duì)和正確處理ADR對(duì)治療團(tuán)隊(duì)提出了更高的要求，臨床藥師參與ADR的監(jiān)護(hù)能夠進(jìn)一步保障患者用藥安全，這也是新醫(yī)改形勢(shì)下藥學(xué)服務(wù)轉(zhuǎn)型的要求。筆者通過(guò)對(duì)1例肺部感染伴房顫患者開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討藥師在保障患者用藥安全中的作用。

1 病例概況

患者，男性，77歲，因“咳嗽、咳痰3 d，發(fā)熱1 d”于2018年1月23日入院。伴左側(cè)胸悶、胸痛，流涕，偶有鼻衄，活動(dòng)后心慌、氣喘明顯，偶有頭暈，起病后自行口服“抗菌藥物（具體不詳）”后咳嗽稍有緩解，仍感不適。入院當(dāng)日感發(fā)熱，咳嗽、咳痰癥狀加重。門(mén)診以“肺部感染”收入呼吸科。

既往史：2003年診斷出“風(fēng)濕性心臟病”，2004年診斷為“房顫”，2007年行二尖瓣膜置換術(shù)（機(jī)械瓣），術(shù)后長(zhǎng)期服用華法林抗凝；并于2017年3月及6月行兩次射頻消融術(shù)，曾服胺碘酮抗心律失常，現(xiàn)自行停藥，目前仍為房顫。2012年曾行CAG術(shù)示“冠心病”，未置入支架，服用麝香保心丸和瑞舒伐他汀鈣片治療；有高血壓病史，口服纈沙坦氨氯地平片降血壓。否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史。

入院體格檢查：T 37.5 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 150/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。其余無(wú)特殊。

輔助檢查：門(mén)診肺部CT提示：1）雙肺散在感染；2）二尖瓣置換術(shù)后。

入院診斷：1）肺部感染；2）風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣置換術(shù)后；3）心律失常，房顫；4）射頻消融術(shù)后；5）冠心?。?）高血壓病。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院當(dāng)晚出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax38.6 ℃，給予頭孢他啶（2 g，bid，ivgtt）聯(lián)合左氧氟沙星（0.6 g，qd，ivgtt）抗感染、華法林（0.8 g，qd，po）抗凝；予以布地奈德、多索茶堿、纈沙坦氨氯地平和瑞舒伐他汀分別進(jìn)行平喘、降壓、調(diào)脂治療。相關(guān)檢查指標(biāo)見(jiàn)表1。心電圖示竇性心律，QT間期延長(zhǎng)，QTc為528 ms。K+僅為3.1 mmol·L-1，考慮低鉀血癥，予以氯化鉀口服補(bǔ)鉀治療。1月26日Tmax38.8 ℃，伴痰中帶血，給予白眉蛇毒血凝酶進(jìn)行止血。出現(xiàn)心悸、胸悶，P 71次·min-1，BP 119/55 mm Hg，雙肺呼吸音粗。床邊心電圖示：竇性心動(dòng)過(guò)緩；電軸右偏；QT間期延長(zhǎng)，QTc為504 ms。1月28日發(fā)熱緩解。甲型流感病毒抗原檢測(cè)：Flu-A陽(yáng)性，肺炎支原體IgM弱陽(yáng)性。痰培養(yǎng)正常。1月30日再次出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、咳痰、痰中帶血未緩解，胸部CT示“雙肺多發(fā)斑片、片絮影，較前明顯增多，考慮感染性病變；雙側(cè)胸腔積液，與前相比新增”?？紤]感染加重，故升級(jí)抗菌藥物為亞胺培南西司他丁聯(lián)合莫西沙星，予以甲潑尼龍（40 mg，bid，ivgtt），減少肺間質(zhì)滲出。綜合Flu-A陽(yáng)性以及影像學(xué)快速進(jìn)展，考慮病毒性肺炎，給予奧司他韋抗病毒治療。心電圖示竇性心律，偶發(fā)室性早搏；QT間期延長(zhǎng)，QTc為662 ms。后組織會(huì)診，藥師建議覆蓋支原體的情況下將莫西沙星替換為多西環(huán)素（0.2 g，qd，ivgtt），考慮QTc延長(zhǎng)可能與喹諾酮類(lèi)藥物相關(guān)；心內(nèi)科醫(yī)師建議補(bǔ)充鉀、鎂以縮短QT間期；雖有痰中帶血，但仍應(yīng)同時(shí)進(jìn)行抗凝和止血治療，INR應(yīng)控制在2.5左右，意見(jiàn)均被采納。1月31日患者發(fā)熱緩解，但尿量極少，為避免急性心衰，予呋塞米、螺內(nèi)酯口服利尿減輕心臟負(fù)荷及肺間質(zhì)水腫。2月2日尿量顯著增加，INR明顯升高，但患者全身無(wú)其他出血點(diǎn)，僅痰中帶血，將華法林減量（0.5 g，qd，po）繼續(xù)抗凝治療。因WBC、NEUT%升高，抗感染方案暫不調(diào)整。2月3日血常規(guī)示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比仍然較高，但胸部CT示雙肺感染性病變和胸腔積液較前明顯減少，考慮感染好轉(zhuǎn)，將甲潑尼龍減量（40 mg，qd，ivgtt）使用。2月4日咳嗽、咳痰等癥狀減輕，無(wú)咯血，停用亞胺培南西司他丁、甲潑尼龍和止血藥。2月5日使用多西環(huán)素后輸液處疼痛明顯，予以停用多西環(huán)素，換用頭孢美唑繼續(xù)行抗感染治療。2月6日胸部CT示雙側(cè)胸腔積液吸收，雙肺炎性灶明顯減少。心電圖示QT間期延長(zhǎng)，QTc 483 ms。2月9日咳嗽、咳痰進(jìn)一步減輕，予以出院。

表1 住院期間主要檢驗(yàn)指標(biāo)情況Tab 1 Main test indicators during hospitalization

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 不良反應(yīng)與藥品使用相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果

本病例報(bào)道中出現(xiàn)了QT間期延長(zhǎng)、外周血白細(xì)胞升高、INR升高、輸液后血管局部疼痛4個(gè)ADR，懷疑分別與左氧氟沙星、甲潑尼龍、華法林、多西環(huán)素的使用有關(guān)。為了評(píng)價(jià)和確定藥物使用與ADR之間的相關(guān)性及緊密程度，使用了諾氏評(píng)估量表來(lái)進(jìn)行量化評(píng)分，見(jiàn)表2（判定標(biāo)準(zhǔn)為總分≥9分為肯定；5 ～ 8分為很可能；1 ～ 4分為可能；≤0分為可疑），評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表3所示。

3.2 喹諾酮類(lèi)藥物與QT間期延長(zhǎng)

QTc間期可反映心室除極和復(fù)極所需時(shí)間，若QTc間期男性＞ 470 ms，女性＞ 480 ms，則視為QTc間期延長(zhǎng)[4]。常見(jiàn)誘因包括電解質(zhì)紊亂（低鉀或低鎂），心臟基礎(chǔ)疾?。ㄐ乃ァ⑿墓?、心率＜ 50次·min-1）、長(zhǎng)QT綜合征家族史、高齡[5]、并用部分藥物等。喹諾酮類(lèi)藥物具有導(dǎo)致心電圖QTc間期延長(zhǎng)的作用，這是由于其阻斷了心室肌細(xì)胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流，使心肌復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)，動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)[6]。QTc間期延長(zhǎng)潛在危險(xiǎn)性很大，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速（TdP），導(dǎo)致猝死[7]。一般認(rèn)為，QT間期＞500 ms或延長(zhǎng)超過(guò)基線(xiàn)值60 ms，就有可能導(dǎo)致TdP[8]。患者入院前所用的抗感染藥物未知，入院時(shí)QTc間期延長(zhǎng)可能與高齡、低鉀有關(guān)，補(bǔ)鉀后QTc間期少量縮短，后又明顯延長(zhǎng)至662 ms，根據(jù)諾氏評(píng)估量表分析（表3），左氧氟沙星與QTc間期延長(zhǎng)的相關(guān)性評(píng)價(jià)為可能。

表2 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表[3]Tab 2 Naranjo ADR probability scale

為了避免嚴(yán)重心律失常的發(fā)生，根據(jù)文獻(xiàn)[9]進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該病例存在年齡≥68歲、使用袢利尿劑、QTc≥450 ms、使用喹諾酮類(lèi)藥物4項(xiàng)危險(xiǎn)因素，評(píng)分中危，嚴(yán)重心律失常發(fā)病率為37%，故藥師建議：1）不建議使用莫西沙星，換用多西環(huán)素覆蓋支原體；2）血鉀補(bǔ)到4.50 ～ 5.00 mmol·L-1[10]，同意心內(nèi)科醫(yī)師意見(jiàn)，同時(shí)補(bǔ)鎂。對(duì)于藥物誘發(fā)QTc間期延長(zhǎng)并TdP發(fā)作的患者，除糾正低血鉀外，無(wú)論血鎂水平如何，均給予補(bǔ)鎂，有利于穩(wěn)定膜電位，使心室復(fù)極均勻[11]。2月6日心電圖示QTc間期縮短至483 ms，說(shuō)明處理措施有效，治療過(guò)程未見(jiàn)TdP出現(xiàn)說(shuō)明嚴(yán)重心律失常得以預(yù)防。

3.3 激素導(dǎo)致的外周血WBC升高與亞胺培南西司他丁的停用

甲潑尼龍?jiān)诤粑膊≈委燁I(lǐng)域可用于嚴(yán)重感染或炎癥，抗炎作用強(qiáng)大。但臨床上常發(fā)現(xiàn)存在重癥感染的同時(shí)使用抗菌藥物及激素后，外周WBC持續(xù)升高，可能誤導(dǎo)醫(yī)師判斷感染加重。所以鑒別外周WBC升高的原因具有重要意義。有研究表明，聯(lián)合使用CRP指標(biāo)和外周血涂片形態(tài)觀(guān)察可鑒別：應(yīng)用激素的患者感染情況好轉(zhuǎn)后，CRP卻呈下降趨勢(shì)，因此可通過(guò)CRP來(lái)鑒別；外周血涂片觀(guān)察中性粒細(xì)胞形態(tài)也可輔助鑒別，即感染發(fā)生時(shí)，外周血涂片出現(xiàn)相對(duì)不成熟的桿狀核中性粒細(xì)胞，或同時(shí)出現(xiàn)晚、中、早幼粒細(xì)胞等早期細(xì)胞（核左移），但非感染時(shí)使用激素后對(duì)桿狀中性粒細(xì)胞比例無(wú)明顯影響，但多分葉成熟粒細(xì)胞卻會(huì)增多（核右移）[12]。但是，也有觀(guān)點(diǎn)[13]認(rèn)為CRP的升高與細(xì)菌、真菌和嚴(yán)重病毒感染均有關(guān)，故對(duì)細(xì)菌感染的診斷特異性不高。而血清降鈣素原（PCT）不受機(jī)體免疫抑制狀態(tài)的影響，敏感性和特異性較好，可以作為鑒定激素治療個(gè)體細(xì)菌感染性和非感染性WBC升高的輔助指標(biāo)[14]。該患者在第8日至第14日期間進(jìn)行抗感染治療后，體溫降低、呼吸系統(tǒng)癥狀和影像學(xué)均提示好轉(zhuǎn)，CRP水平降低，且PCT也未升高，考慮WBC升高是由激素引起的不良反應(yīng)，并非感染加重，因此在藥師的建議下，及時(shí)停用了亞胺培南西司他丁，癥狀未反復(fù)，停用甲潑尼龍后，WBC下降。根據(jù)諾氏評(píng)估量表分析，甲潑尼龍很可能導(dǎo)致WBC升高。

3.4 華法林和藥物的相互作用導(dǎo)致INR升高

該患者為心臟瓣膜病變的患者，根據(jù)《華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[15]，植入人工機(jī)械瓣膜的患者，二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.5 ～ 3.5。在治療中發(fā)現(xiàn)，第11日INR升高至3.02，藥師和醫(yī)師對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，HAS-BLED評(píng)分3分，屬高?；颊?，需要在INR升高的情況下嚴(yán)密監(jiān)測(cè)有無(wú)出血的發(fā)生。藥師分析，該患者INR升高很可能與同時(shí)使用左氧氟沙星導(dǎo)致華法林作用增強(qiáng)有關(guān)。喹諾酮類(lèi)藥物通過(guò)抑制腸道菌群活性從而影響維生素K的合成和吸收，增強(qiáng)抗凝作用，另外頭孢菌素也會(huì)增加使用華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。除此之外，藥師推測(cè)INR的升高可能與使用利尿劑有關(guān)，在入量基本穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，使用利尿劑后尿量明顯增加，可導(dǎo)致華法林血藥濃度增大。在利尿劑繼續(xù)使用的情況下，為避免出血，華法林日劑量由0.8 g減少至0.5 g，藥師則囑咐患者自行關(guān)注鼻出血、牙齦出血或皮下淤血、黑便等癥狀，以便及時(shí)干預(yù)。截至出院時(shí)患者未發(fā)生出血。

表3 4種不良反應(yīng)與藥品使用相關(guān)性的諾氏評(píng)估結(jié)果Tab 3 Naranjo's probability scale for assessing drug-associated adverse reactions

3.5 多西環(huán)素致輸注部位疼痛

使用多西環(huán)素7 d后，患者出現(xiàn)輸注后血管局部疼痛，考慮為靜脈炎，停用該藥后癥狀逐漸有所緩解。關(guān)于多西環(huán)素導(dǎo)致靜脈炎的報(bào)道較少，靜脈給藥可能易致血管黏膜受損，個(gè)案報(bào)道中停藥后局部涂擦雙氯芬酸二乙胺乳膠劑，5 ～ 7 d可緩解[17]。另外，本病例中多西環(huán)素0.2 g以250 mL 0.9%氯化鈉注射液配制，濃度稍高于說(shuō)明書(shū)推薦的0.4 ～ 0.5 mg·mL-1最佳劑量范圍，可能也是產(chǎn)生局部刺激的原因，故藥師提示臨床應(yīng)注意多西環(huán)素的配制濃度。

4 討論

ADR的發(fā)生與多種因素相關(guān)，通常醫(yī)生對(duì)療效的關(guān)注多于對(duì)ADR的關(guān)注，藥師能夠利用專(zhuān)業(yè)知識(shí)，協(xié)助醫(yī)師預(yù)防、鑒別、處理ADR，參與治療方案調(diào)整的討論，保障患者的安全。本案例提示對(duì)于肺部感染伴房顫患者進(jìn)行ADR監(jiān)測(cè)可作為藥師參與治療的切入點(diǎn)，具體如下：1）評(píng)估患者發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素，及時(shí)糾正低鉀低鎂狀態(tài)，謹(jǐn)慎使用喹諾酮類(lèi)藥物抗感染治療，使用過(guò)程中監(jiān)測(cè)心電圖；對(duì)于已發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的患者，避免使用易致QTc間期延長(zhǎng)的抗菌藥物（喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)），預(yù)防嚴(yán)重心律失常的發(fā)生。2）應(yīng)用激素時(shí)出現(xiàn)的WBC升高的原因應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)變化、CRP、PCT等指標(biāo)具體分析。3）華法林與抗菌藥物具有相互作用，可導(dǎo)致抗凝作用增強(qiáng)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血功能、關(guān)注身體出血情況。4）某些抗菌藥物具有黏膜刺激性，可導(dǎo)致注射部位局部疼痛，應(yīng)注意配制濃度不可過(guò)高，應(yīng)控制在說(shuō)明書(shū)推薦的濃度范圍內(nèi)。