郭俊榮，張 方（.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 006；2.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 00853）

超說明書用藥（off-la bel drug use）是藥物的使用超出國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)范圍，同時(shí)也被稱為藥品說明書外用法以及藥品未注冊(cè)用法[1]，主要表現(xiàn)在適應(yīng)證、劑量、給藥途徑、給藥頻次、適用人群、禁忌癥等方面，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和創(chuàng)新與藥品說明書更新的滯后是超說明書用藥的主要原因。臨床上因現(xiàn)有藥物無法滿足棘手疾病的治療，醫(yī)生在循證證據(jù)充足、患者知情同意的情況下，往往會(huì)超說明書用藥。超說明書用藥因安全性不可預(yù)測(cè)，其利益/風(fēng)險(xiǎn)比未知，會(huì)給患者造成一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)；醫(yī)生因超說明書用藥產(chǎn)生醫(yī)療糾紛時(shí)往往處于被動(dòng)地位，帶來執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)；在社會(huì)保障方面，超說明書用藥相關(guān)不良事件產(chǎn)生的費(fèi)用往往不在報(bào)銷范圍之內(nèi)，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

我國(guó)對(duì)超說明書用藥監(jiān)管體系比較薄弱，相比來說，美國(guó)有最嚴(yán)格的監(jiān)管體系來保護(hù)患者權(quán)益，法國(guó)在繼苯氟雷司事件后也加大了對(duì)超說明書用藥的監(jiān)管力度，旨在規(guī)范超說明書用藥的安全使用。目前我國(guó)對(duì)超說明書用藥醫(yī)院內(nèi)部監(jiān)管對(duì)策已有相關(guān)報(bào)道[2-3]，且有些醫(yī)院內(nèi)部已有規(guī)范的超說明書操作流程[4-5]，本文通過對(duì)美、法兩國(guó)超說明書用藥的監(jiān)管對(duì)策進(jìn)行分析，旨為我國(guó)超說明書用藥監(jiān)管提供參考。

1 法國(guó)對(duì)超說明書用藥的監(jiān)管措施

苯氟雷司為降糖藥物，主要用于糖尿病的治療，因其有抑制食欲的功效，后作為減肥藥物在肥胖人群中使用，但是超說明書用藥引起了致命的心臟瓣膜疾病，該苯氟雷司事件使法國(guó)政府對(duì)超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)引起了高度的重視。法國(guó)政府加大力度制定超說明書用藥的監(jiān)管框架，對(duì)超說明書用藥采用“臨時(shí)使用建議（temporary recommendations for use，TRU）”對(duì)策[6]。TRU為法國(guó)提供了超說明書用藥的監(jiān)管程序，它旨在通過建立超說明書用藥患者監(jiān)測(cè)程序和數(shù)據(jù)收集，規(guī)范藥品上市許可（marketing authorization，MA）外的使用范圍，用于暫時(shí)監(jiān)督未獲許可適應(yīng)證藥物的處方。TRU目的是對(duì)超說明書使用的藥品給予相對(duì)較長(zhǎng)的觀察期，以評(píng)估超適應(yīng)證使用藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)，并收集科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)以確保超說明書用藥的安全性。TRU包括的藥品一般用于罕見疾病 或棘手疾病的治療，常用于腫瘤學(xué)、血液學(xué)及傳染性疾病。

1.1 政府部門對(duì)超說明書用藥的監(jiān)管

臨床上在面對(duì)某些棘手疾病治療，且沒有其他適合的藥物可用時(shí)，法國(guó)藥品管理機(jī)構(gòu)（French Medical Regulatory Authority，ANSM）將適應(yīng)證外藥品授權(quán)TRU。ANSM由衛(wèi)生部、社會(huì)保障機(jī)構(gòu)、高級(jí)衛(wèi)生局、國(guó)家癌癥研究所、稀有疾病研究中心等組成。

在超說明書使用藥物納入TRU前需收集有力的科學(xué)證據(jù)，包括高質(zhì)量的流行病學(xué)研究，但是如果僅有個(gè)別案例證據(jù)或等級(jí)差的研究，則必須開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。處于TRU的藥品，如果發(fā)現(xiàn)對(duì)公眾健康有潛在風(fēng)險(xiǎn)或缺乏對(duì)患者的隨訪，ANSM可以采取修改、暫停或撤銷TRU的決定；如果存在積極的治療效果，ANSM將評(píng)估制藥企業(yè)和學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)提供的數(shù)據(jù)，建立患者隨訪的機(jī)制，收集超說明書用藥的有效性和安全性數(shù)據(jù)，并將實(shí)際使用數(shù)據(jù)情況向政府機(jī)構(gòu)部門匯報(bào)。

1.2 設(shè)立超說明書用藥委員會(huì)

ANSM雖然采用了一種有效的機(jī)制來控制醫(yī)學(xué)上有相對(duì)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)支持合理的超說明書用藥，然而這種機(jī)制有其局限性，并且將無法控制所有超說明書用藥。因此有研究組織[6]建議設(shè)立超說明書用藥委員會(huì)以評(píng)估所有超說明書用藥情況，并執(zhí)行以下任務(wù)：1）通過咨詢和分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)和查閱國(guó)際科學(xué)文獻(xiàn)來監(jiān)測(cè)超說明書用藥處方；2）研究風(fēng)險(xiǎn)人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型，如兒童、老年患者、懷孕婦女等；3）實(shí)施和監(jiān)督TRUs的職能；4）在公共健康衛(wèi)生領(lǐng)域?qū)嵤┍O(jiān)測(cè)超說明書用藥的機(jī)制；5）通過對(duì)衛(wèi)生保健專業(yè)人員發(fā)送信件、網(wǎng)絡(luò)出版物、超說明書用藥情況等方式向不同健康行為者進(jìn)行教育計(jì)劃和交流等。

法國(guó)相關(guān)研究小組對(duì)超說明書用藥提出了相關(guān)建議[7]，具體如下：1）跟蹤和監(jiān)測(cè)超說明書用藥；2）追蹤臨床試驗(yàn)中超說明書處方的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)公共研究；3）報(bào)告不合理使用超說明書處方，特別是有安全隱患的處方；4）對(duì)采用TRU的患者強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪；5）動(dòng)員所有衛(wèi)生當(dāng)局，如法國(guó)衛(wèi)生最高委員會(huì)（French National Authority for Health，HAS），ANSM和衛(wèi)生產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)委員會(huì)（Economic Committee for Health Products，CEPS）等，并確保在衛(wèi)生部的監(jiān)管下對(duì)超說明書用藥進(jìn)行協(xié)調(diào)；6）將超說明書用藥信息及時(shí)告知患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員，使患者有知情權(quán)，并提高臨床對(duì)超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)。

1.3 建立共享數(shù)據(jù)庫(kù)

識(shí)別超說明書用藥有很多來源，但尚未結(jié)構(gòu)化。超說明書用藥處方較難追蹤，因此為了識(shí)別超說明書用藥處方，必須共享數(shù)據(jù)庫(kù)。

數(shù)據(jù)庫(kù)一般從追蹤藥物警戒、醫(yī)院藥物監(jiān)測(cè)、制藥行業(yè)的銷售數(shù)據(jù)庫(kù)或市場(chǎng)調(diào)查等中獲取。但是，這些不同資源往往是獨(dú)立的，尚未共享。科學(xué)文獻(xiàn)可能會(huì)過度強(qiáng)調(diào)對(duì)公眾宣傳超說明書用藥的做法，此外，媒體上也可能出現(xiàn)一些對(duì)超說明書用途的宣傳，需進(jìn)一步核實(shí)分 析，以防止超說明書用藥信息對(duì)大眾的誤導(dǎo)。

1.4 藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)超說明書用藥的監(jiān)管

在法國(guó)，法律賦予制藥公司有監(jiān)督超說明書用藥的責(zé)任和義務(wù)，制藥公司必須監(jiān)督上市后藥物處方的使用情況，并確保藥品按照說明書的規(guī)定使用，并且不得將未經(jīng)許可的適應(yīng)證藥品推銷給他人。如果觀察到非常規(guī)處方，制藥公司必須立即通知ANSM，并采取一切適當(dāng)措施通知醫(yī)療保健專業(yè)人員，以防止超說明書用藥的發(fā)生。法國(guó)政府鼓勵(lì)制藥公司收集超說明書用藥的相關(guān)可靠證據(jù)數(shù)據(jù)以擴(kuò)大其上市藥品的授權(quán)范圍。TRU使用期間，制藥公司需密切監(jiān)測(cè)患者的隨訪數(shù)據(jù)，以收集足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)來擴(kuò)大MA，同時(shí)并為超說明書用藥患者的監(jiān)測(cè)提供資金支持，并為患者因超說明書用藥產(chǎn)生的損害給予資金補(bǔ)償。

2 美國(guó)對(duì)超說明書用藥的監(jiān)管

在美國(guó)，醫(yī)生可以超說明書使用藥物，但制藥商不能給醫(yī)生宣傳超說明書用藥的方法，F(xiàn)DA盡量在為醫(yī)生提供自由的最佳臨床判斷和防止制藥商不恰當(dāng)?shù)赜绊懱幏經(jīng)Q策之間取得平衡。FDA法規(guī)旨在確保藥品廣告和來自臨床經(jīng)驗(yàn)的實(shí)踐證據(jù)真實(shí)可靠，無誤導(dǎo)性，這些法規(guī)適用于期刊、報(bào)紙、雜志、廣播、電視等的廣告。FDA除了對(duì)制藥公司在互聯(lián)網(wǎng)上發(fā)布的藥物信息進(jìn)行監(jiān)管，還對(duì)直接分發(fā)給醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者的材料進(jìn)行審核。FDA法規(guī)規(guī)定藥品廣告不得忽略重要事實(shí)或夸大藥品療效，必須在功效、副作用、禁忌癥和警告的披露之間達(dá)到公正的平衡。

2.1 對(duì)制藥廠商超說明書促銷行為的監(jiān)管

藥品生產(chǎn)企業(yè)為了追逐藥品帶來的巨額利潤(rùn)，常常擴(kuò)大藥品促銷[8]。由于藥品注冊(cè)時(shí)只批準(zhǔn)一種適應(yīng)證，其他潛在的適應(yīng)證由于數(shù)據(jù)有限而未被批準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)將一些未被注冊(cè)的適應(yīng)證透露給醫(yī)生和患者，以增加藥品使用范圍，增加銷量[9]。如果允許制藥商對(duì)藥品進(jìn)行超說明書促銷，制藥商會(huì)盡可能獲得最低的藥品要求標(biāo)準(zhǔn)，從而用最低標(biāo)準(zhǔn)來影響處方過程，削弱了FDA對(duì)處方的安全性和有效性審核評(píng)估的力度。

FDA通過直接監(jiān)督來控制處方藥的促銷，并得到聯(lián)邦執(zhí)法部門的支持。FDA要求制藥商提交并審核其宣傳材料，制藥商的宣傳聲明必須遵循藥品說明書上批準(zhǔn)的適應(yīng)證，并且不得夸大藥品功效或低估藥品風(fēng)險(xiǎn)，以確保宣傳材料準(zhǔn)確地總結(jié)藥物的適應(yīng)證和風(fēng)險(xiǎn)。FDA可以命令將其認(rèn)為超說明書的材料從市場(chǎng)撤出，并對(duì)制藥商當(dāng)眾公開警告。

2.2 超說明書用藥參考信息的許可來源

盡管FDA禁止制藥公司宣傳藥品用于未被批準(zhǔn)的內(nèi)容，但醫(yī)生在超說明書用藥時(shí)可參考以下信息來源：1）相關(guān)資料和藥物信息參考：美國(guó)的超說明書用藥可以參考的權(quán)威資料主要有美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)出版的《藥物評(píng)價(jià)》；《美國(guó)藥典》等。2）期刊文章：藥品上市后，制藥公司研究人員繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)，以開發(fā)藥物的新用途，將研究數(shù)據(jù)公開發(fā)表于期刊文獻(xiàn)。3）醫(yī)療聯(lián)絡(luò)人：FDA允許制藥公司對(duì)醫(yī)師為了尋求證據(jù)以支持超說明書治療做出解答，公司提供的解答必須是非促銷性的，并且可能包括期刊文章、處方建議，銷售代表可以向醫(yī)療保健人員提供同行評(píng)審的期刊文章，但不允許使用它們來推廣公司產(chǎn)品。4）網(wǎng)站：互聯(lián)網(wǎng)訪問信息的便利性對(duì)制藥商、處方醫(yī)師和患者來說是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，美國(guó)食品和藥物管理局建議應(yīng)該在網(wǎng)頁上顯示藥物的黑匣子警告信息，并標(biāo)注處方信息。

2.3 對(duì)醫(yī)師的監(jiān)管

對(duì)醫(yī)師的處方行為進(jìn)行監(jiān)測(cè)，應(yīng)考慮多種因素，包括循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、是否受藥品促銷信息的影響以及處方藥品可能存在的報(bào)銷障礙，以避免藥物的不合理使用，保護(hù)患者免于不安全或無效的超說明書用藥，防止臨床上醫(yī)療事故的發(fā)生，確保醫(yī)生在沒有制藥商促銷的壓力下根據(jù)自己的科學(xué)評(píng)估合理地超說明書使用藥品。

越來越多的國(guó)家和地區(qū)正在考慮采用陽光法律[10]，該法律要求披露醫(yī)生和藥品生產(chǎn)商之間的財(cái)務(wù)關(guān)系，使醫(yī)療專業(yè)人員和制造商之間的任何不適當(dāng)?shù)年P(guān)系被識(shí)別，立法應(yīng)限制或禁止制藥商向醫(yī)生贈(zèng)送禮物，醫(yī)療銷售代表應(yīng)遵守行為守則，不得參與欺騙性或誤導(dǎo)性的營(yíng)銷活動(dòng)。

醫(yī)生應(yīng)了解患者的疾病狀態(tài)、最佳可用醫(yī)學(xué)循證證據(jù)以及藥品不良反應(yīng)等，以為患者選擇合適的藥物。當(dāng)通過聯(lián)邦渠道無法獲得超說明書用藥信息時(shí)，醫(yī)生可依賴藥物專業(yè)組織、同行評(píng)議的醫(yī)學(xué)期刊和共識(shí)指導(dǎo)方針來協(xié)助方案的制定。

執(zhí)業(yè)醫(yī)師在為患者選擇超說明書藥物時(shí)，應(yīng)提供權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，確保所選用的超說明書用藥方案為最佳使用藥物，且其有效性和安全性能得到保障，將風(fēng)險(xiǎn)降至最低。同時(shí)，在激烈的醫(yī)患關(guān)系背景下，患者應(yīng)具有超說明書用藥的知情權(quán)，應(yīng)被告知超說明書用藥的不確定性，并參與整個(gè)復(fù)雜的決策過程。

3 對(duì)策和建議

超說明書用藥應(yīng)有高質(zhì)量的循證證據(jù)做支持，需經(jīng)過倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并獲得患者的知情同意書，建議我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在評(píng)估超說明書用藥使用的適宜性時(shí)參考國(guó)外文獻(xiàn)[11]中圖1所示流程，將超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)降至最低。針對(duì)我國(guó)目前超說明書用藥監(jiān)管比較薄弱的情況，借鑒美、法兩國(guó)監(jiān)管對(duì)策，提出以下建議。

圖1 超說明書用藥使用的適宜性評(píng)估流程圖Fig 1 Flow chart of assessing appropriateness of off-label medicine use

3.1 明確超說明書用藥的法律地位

由于超說明書用藥的存在有其合理性和必然性，但缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范，應(yīng)出臺(tái)相關(guān)法律法規(guī)，使醫(yī)生在診療過程中做到有法可依，保障醫(yī)生的權(quán)益，提高醫(yī)生合理使用超說明書用藥的積極性，為醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新和發(fā)展增加動(dòng)力。

3.2 規(guī)范化管理藥品說明書

政府部門應(yīng)該完善和規(guī)范藥品說明書的審批，確保藥品說明書的全面性、科學(xué)性、準(zhǔn)確性。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)上市后藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)，收集藥品不良反應(yīng)、超說明書用藥的安全性和有效性及不良事件，若某種藥品的超說明書用藥被廣泛認(rèn)可，政府部門應(yīng)該開辟快速通道，加強(qiáng)藥品注冊(cè)和藥品再評(píng)價(jià)的聯(lián)系，鼓勵(lì)同一藥品生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合研究，減少制藥企業(yè)的資金投入，縮短審批周期，提高制藥企業(yè)更新說明書的積極性。

3.3 醫(yī)院內(nèi)部應(yīng)規(guī)范超說明書用藥的操作流程

醫(yī)院內(nèi)部各部門要聯(lián)合起來，藥學(xué)部門嚴(yán)格審核，藥物治療委員會(huì)和倫理審查委員會(huì)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)督，按照超說明書用藥對(duì)患者產(chǎn)生危害程度、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)分級(jí)管理，明確醫(yī)生超說明書用藥權(quán)限，患者知情同意要落實(shí)到位，提高醫(yī)生合理使用超說明書用藥的積極性，同時(shí)規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 開展循證醫(yī)學(xué)研究

超說明書用藥前提是有高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，循證醫(yī)學(xué)工作的有效開展對(duì)醫(yī)學(xué)發(fā)展功不可沒，尤其開展特殊人群的臨床試驗(yàn)研究，可為超說明書用藥提供重要臨床信息。

3.5 明確臨床治療與試驗(yàn)的界限

臨床超說明書用藥的前提是治療而非試驗(yàn)，以患者健康考慮，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，沒有現(xiàn)有藥物可選擇，患者知情同意，倫理審查要點(diǎn)應(yīng)涵蓋研究的合法性、科學(xué)性、嚴(yán)格的試驗(yàn)流程，明確補(bǔ)償方法和聲明利益沖突等。

3.6 加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員藥品知識(shí)培訓(xùn)，避免超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)

臨床藥師要積極發(fā)揮用藥指導(dǎo)作用，對(duì)藥品的安全性、有效性、不良反應(yīng)等信息能準(zhǔn)確地提供給臨床，使醫(yī)生合理恰當(dāng)選擇正確藥物，強(qiáng)化超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，保障超說明書用藥的規(guī)范性。

3.7 加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管

藥品生產(chǎn)企業(yè)有義務(wù)對(duì)上市后的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)，禁止對(duì)醫(yī)生和患者進(jìn)行虛假的推銷，在醫(yī)生面對(duì)超說明書用藥有疑惑時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)有義務(wù)將前期研究中關(guān)于藥品的信息告知醫(yī)生，以提供給醫(yī)生更多有價(jià)值的參考信息。藥品生產(chǎn)企業(yè)密切監(jiān)測(cè)上市后藥品的不良反應(yīng)，尤其對(duì)超說明書用藥情況進(jìn)行跟蹤和密切關(guān)注，追蹤療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，建議設(shè)立基金為超說明書用藥患者給予一定的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，同時(shí)要有更新藥品說明書的意識(shí)。

3.8 加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

對(duì)超說明書用藥患者進(jìn)行跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)上報(bào)，積極干預(yù)治療，將不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。