宋瀟達

中國藥科大學生命科學與技術學院 (南京 210009)

夫以銅為鏡，可以正衣冠，以史為鏡，可以知興替，以人為鏡，可以明得失。同樣，通過對科學史的研究可以把握學科的脈搏，了解學科的發(fā)展。目前科學史、化學史、物理學史、天文史均在各大科學研究院校中開設，成為科學研究過程中不可或缺的一環(huán)。在醫(yī)藥學高等教育中，三分之一學校設有醫(yī)學科學史課程，但在藥學相關專業(yè)教育中，幾乎沒有開設藥學史的課程，極少部分藥物史內容分布在藥物化學等相關專業(yè)課中，不成體系，而且論述極為簡單，并不能體現(xiàn)前人藥物研發(fā)過程中的重要工作[1,2]。更為普遍的現(xiàn)象是，部分醫(yī)藥類綜合大學采用醫(yī)學史代替藥學史，部分中醫(yī)藥大學以中醫(yī)藥史代替藥學史，這些并不是正確凝練的藥物史內容。醫(yī)學史和藥物史雖然有著密切的關聯(lián)，但不全是藥物史的內容，中醫(yī)藥史也只是藥物史的一部分。藥物史應該包括：藥物的考古,藥物的發(fā)現(xiàn)過程,藥學人物的生平及貢獻,各國歷史上的藥物學著作,藥物治療方法的形成,藥學教育歷史,藥物交流歷史,藥物管理史,藥學發(fā)展與社會政治、經(jīng)濟、文化發(fā)展的相互關系等內容[3]。藥物發(fā)現(xiàn)史作為藥物史的一部分，具有舉足輕重的作用。毫不夸張地說，整個藥物史中，藥物的發(fā)現(xiàn)是其核心及基礎內容，占據(jù)了其主導地位。而且相較于藥物考古、人物生平、教育歷史、管理史等而言，藥物的發(fā)現(xiàn)有著更加豐富多變的內容。以藥物發(fā)現(xiàn)史作為主要載體，承載穿插藥學史的其他內容，能夠更加立體地闡述藥物史。

作為本科藥物史課程，內容不可能面面俱到，但可以精簡提煉。更要順應時代的潮流，趕上時代的步伐。該課程不僅需要對阿司匹林、青霉素、胰島素等經(jīng)典藥物進行闡述，更需要對現(xiàn)代藥物化學，現(xiàn)代生物制藥等新藥發(fā)現(xiàn)及進展進行闡述。例如，索非布韋、甲磺酸伊馬替尼、赫賽汀和抗體偶聯(lián)藥物等。這樣，藥物發(fā)現(xiàn)史才能在本科藥學教育中發(fā)揮更大的價值。

1 藥物發(fā)現(xiàn)史課程對藥學教育的意義

1.1 開設藥物發(fā)現(xiàn)史課程的必要性

對于通過高考剛剛踏入高校的藥學相關專業(yè)學生而言，高中學到的只是數(shù)理化基礎，在入學時大多數(shù)學生對本專業(yè)并不了解，一般的基礎課程并不能激發(fā)其對藥學專業(yè)學習的興趣，而藥物發(fā)現(xiàn)史卻能通過生動幽默的闡述來調動學生個人主觀能動性。藥學學科發(fā)展至今，已經(jīng)不是單一學科，在科技快速發(fā)展的過程中，藥學學科一方面呈現(xiàn)高度分化，藥學知識體系向縱深方向發(fā)展，這會導致知識結構碎片化；另一方面藥學學科與別的學科高度交叉，又呈現(xiàn)橫向網(wǎng)絡化的發(fā)展。本課程通過講述現(xiàn)代藥物的發(fā)現(xiàn)以及交叉學科新藥的發(fā)現(xiàn)，能夠彌補分科太細帶來的局限，同時增強橫向交叉的思考?；诮?jīng)驗和嘗試是藥物發(fā)現(xiàn)的重要因素，而改革創(chuàng)新尤其重要，本課程能夠從實例上闡述不同藥物發(fā)現(xiàn)的過程，啟發(fā)學生思考。當前，“陸勇事件”“長生假疫苗”等事件爆發(fā)，給我國制藥業(yè)帶來信任危機，制藥業(yè)聲譽受到很大影響。本課程能夠從藥物歷史角度對當前危機進行闡述，傳達正確的藥學思想觀，并鼓勵學生討論解決方案。

1.2 藥物發(fā)現(xiàn)史課程發(fā)展歷史及面臨的問題

許多國家很早就開展藥學史教育,最早的是西班牙(1852年)。美國1907年開始、澳大利亞1923年開始[3]。法國、德國、荷蘭、英國、意大利、阿根廷、巴西、加拿大等國其后也相繼開設了藥學史課[3]。20世紀60年代,日本在亞洲率先開設此課[3]。在我國，藥物發(fā)現(xiàn)史相關課程的開設重要性很早就被提出。1985年，中國藥學會的陳新謙先生就呼吁各大藥學院校就應開設藥學史課程，并提出了開設的重要性[4]：①能夠使學生對國內外藥學發(fā)展的歷史過程及其規(guī)律有一系統(tǒng)的認識,總結歷史,借鑒經(jīng)驗。②能夠增強學生對專業(yè)的熱愛及責任感。③豐富學生專業(yè)知識,提高其從事科學研究的水平,從歷史學的角度來奠定學生自然辯證法的思想基礎,有利于學生素質的提高。④學習藥學史,可以更好地繼承祖國醫(yī)藥遺產。陳新謙先生同樣強調了藥學史和醫(yī)學史雖然有著密切聯(lián)系，但相互獨立的，相互間不能代替，有力地駁斥了有了醫(yī)學史課程,不需開設藥學史的論點。1986年，南京藥學院(今中國藥科大學)開設藥學史講座[5]。1986年，浙江醫(yī)科大學馬曉微開設藥學史課程，對課程的性質、任務、地位和作用、內容、教材建設等多方面都作了初步探索[6]。但是由于各種原因，近年各大院校未能繼續(xù)開展。2011年，中國藥科大學費衛(wèi)曾開設過藥學史選修課，其主要內容為中醫(yī)藥的發(fā)展史，但近年也未開展[7]。在2013年和2015年第二軍醫(yī)大學辛海量兩次探析了中藥學本科專業(yè)開設中國藥學史課程的可能性[8,9]。2016年筆者于中國藥科大學率先開設了生物藥物發(fā)現(xiàn)史課程24學時，至今開設四輪，共240人次學生參與學習；2017年增開了化學藥物發(fā)現(xiàn)史24學時，至今開設兩輪共47人次，受到學生歡迎。

當然，在開課過程中也碰到了諸多問題。例如，①以藥物發(fā)現(xiàn)為主線的藥物史整合相關資料不全。例如歷史故事難以尋找，同時因為專利保護及保密的原因，現(xiàn)代新上市重磅藥物的發(fā)現(xiàn)、研發(fā)內容欠缺。②課程設置及考核方式并無先例可循。③教學方式如何革新。在開設藥物發(fā)現(xiàn)史過程中，筆者深感本課程的重要性，并且感觸越來越深，特根據(jù)開課教學經(jīng)歷提出以下分析供諸位同行探討。

2 開設藥物發(fā)現(xiàn)史課程的建議

2.1 藥物發(fā)現(xiàn)史課程設置的目標

課程目標是指在一定的教學階段后所達到的最終預定目標，它是確定課程內容、教學目標和教學方法的基礎。一般包括知識與技能、過程與方法、情感態(tài)度與價值觀三個領域，具有基礎性、指向性和規(guī)定性特征。因此開設藥物發(fā)現(xiàn)史課程目標首先需要達到能夠通過課程學習增加學生對藥學學習興趣的目的，對以后相關課程及實驗有強烈求知欲。其次是需要樹立學生正確、全面發(fā)展的藥學觀，在進入21世紀后，結合我國國情，藥學發(fā)展陷入困境和危機，這需要學生重新審視學習藥學的目的和使命，這樣的現(xiàn)狀可培養(yǎng)學生的批判意識。最后要培養(yǎng)學生對現(xiàn)代藥學中藥物發(fā)現(xiàn)及相關知識的理解，在搞懂藥學發(fā)展歷史的基礎上，了解現(xiàn)代藥學需要掌握的相關知識，培養(yǎng)學生的人文精神。

2.2 藥物發(fā)現(xiàn)史課程內容

藥物發(fā)現(xiàn)史課程的內容較為豐富，需要授課教師具有全面的藥學知識?，F(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)教學內容需要一個長期總結改進的過程。因為現(xiàn)代藥物種類繁多，按照時間順序枚舉發(fā)現(xiàn)過程不僅課程時間不足，且照本宣科為科學史研究中的大忌，同時也會讓學生失去學習的興趣。根據(jù)課程目標的設定，筆者翻閱了大量藥物發(fā)現(xiàn)的史料，去偽存真，去繁留精，保留典型的，非重復的，具有思考意義的發(fā)現(xiàn)過程，加上相關的藥物考古，人物生平等史料內容，結合自己對發(fā)現(xiàn)過程的環(huán)境及發(fā)現(xiàn)原因的思考，構建了課程的內容。課程以一個或多個相關聯(lián)藥物的發(fā)現(xiàn)作為單元模塊講述藥物發(fā)現(xiàn)史，各個模塊之間有一定聯(lián)系但相對獨立，讓學生不失新鮮感，每節(jié)課都耳目一新，印象深刻。

具體單元模塊內容如下。

生物藥物部分：緒論及全球生物藥物趨勢；小人物的決心和勇氣-胰島素(Insulin)的發(fā)現(xiàn)；不被信任的大二學生-肝素(Heparin)的發(fā)現(xiàn)(附帶魚精蛋白Protamine的發(fā)現(xiàn))；痊愈的豚鼠腫瘤-門冬酰胺酶(Asparaginase)的發(fā)現(xiàn)及小鎮(zhèn)葬禮的兇殺案-肉毒桿菌毒素(Botulinum toxin)的發(fā)現(xiàn)；佛萊明的眼淚-溶菌酶(Lysozyme)的發(fā)現(xiàn)及漫畫家的設想-干擾素(IFN)的發(fā)現(xiàn)；2550L尿液的收集-促紅細胞生成素(EPO)的發(fā)現(xiàn)及失業(yè)的中國學生-人生長激素(hGH)的發(fā)現(xiàn)；輸出及輸入-牛痘疫苗治療天花，巴斯德的創(chuàng)舉-狂犬病疫苗；基金會的贊助-脊髓灰質炎疫苗，不懈的奇跡-HPV疫苗，默沙東的禮物-乙肝疫苗；時代的潮流-抗體的發(fā)現(xiàn)以赫賽汀(Herceptin)，貝伐單抗(Avastin)為例；最高的藝術-抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的發(fā)現(xiàn)，以Mylotarg，Adcetris，Kadcyla為例；魏則西之死-細胞治療的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展；快速發(fā)展的中國生物醫(yī)藥史。

化學藥物部分：緒論及化學藥物歷史；現(xiàn)代制藥業(yè)的起始-從罌粟，鴉片到嗎啡(附嗎啡的改造，海洛因，美沙酮，納曲酮，哌替啶的發(fā)現(xiàn))及叢林臟水坑與金雞納樹-奎寧的發(fā)現(xiàn)；古柯，可口可樂，失敗的藥物學家弗洛伊德-從古柯到可卡因到普魯卡因(附有蘆葦?shù)陌l(fā)現(xiàn)-利多卡因，普魯卡因胺，舒必利的發(fā)現(xiàn))及從葡萄酒到藥物-抗原蟲藥酒石酸銻鉀的發(fā)現(xiàn)；染料到抗菌藥-磺胺類藥物的演化(包括染料到含砷藥物-灑爾佛散(Salvarsan)，猩紅熱的模型-百浪多息的發(fā)現(xiàn)和磺胺類抗菌藥物，死亡的戰(zhàn)爭-磺胺類抗糖尿病藥物的發(fā)現(xiàn)，磺酰胺類利尿劑的發(fā)現(xiàn)，磺胺類抗高血壓藥物的發(fā)現(xiàn))；樓下的來客-青霉素的發(fā)現(xiàn)，海邊排污口的發(fā)現(xiàn)-頭孢霉素的發(fā)現(xiàn)，最后糾紛的爆發(fā)-瓦克斯曼的鏈霉素發(fā)現(xiàn)，從未賺錢的重磅藥物-伊維菌素的發(fā)現(xiàn)(另有土壤中獲得的氯霉素，金霉素，土霉素，四環(huán)素，紅霉素，利福霉素的發(fā)現(xiàn))；箭毒狩獵-筒箭毒堿到季銨類藥物的發(fā)現(xiàn)，蛙心灌流-乙酰膽堿的發(fā)現(xiàn)(包括毛果蕓香堿，阿托品，東莨菪堿，毒扁豆堿，新斯的明的發(fā)現(xiàn))，原始“組織療法”-腎上腺素的發(fā)現(xiàn)，陳克恢的麻黃堿發(fā)現(xiàn)(包括苯丙胺，甲基苯丙胺，麥角胺，LSD的發(fā)現(xiàn))；維生素的演化(包括A，B，日本中成藥正露丸的發(fā)現(xiàn)，D，E，K，奶牛出血-法華林的發(fā)現(xiàn))；演砸的笑氣表演-氧化亞氮麻醉劑的發(fā)現(xiàn)，乙醚大廳-乙醚麻醉劑的發(fā)現(xiàn)，不開花的溫室花朵-乙烯到丙烯再到環(huán)丙烷麻醉劑的發(fā)現(xiàn)(氯仿，氯乙烷，氟烷，水合氯醛的發(fā)現(xiàn))烏拉坦及巴比妥的發(fā)現(xiàn)，遺忘的試管-苯二氮類的發(fā)現(xiàn)；抗精神病藥物的發(fā)現(xiàn)，蛇根木到利血平，抗組胺藥物的副產物-吩噻嗪類藥物的發(fā)現(xiàn)，鋰鹽的再發(fā)現(xiàn)；錯失的重磅藥物-他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)，蛇毒的發(fā)現(xiàn)-卡托普利的發(fā)現(xiàn)；拿破侖的失敗-經(jīng)典老藥阿司匹林的發(fā)現(xiàn)，牙買加花茶-長春新堿的發(fā)現(xiàn)，物理狂人的新藥發(fā)明-順鉑的發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼的發(fā)現(xiàn)，丙肝的克星-索非布韋的發(fā)現(xiàn)；中國新藥的發(fā)現(xiàn)史：523任務與屠呦呦-青蒿素的發(fā)現(xiàn)，民間驗方-張亭棟與三氧化二砷的發(fā)現(xiàn)，芹菜的秘密-丁苯酞的發(fā)現(xiàn)，鹽酸關附甲素的發(fā)現(xiàn)，艾克替尼的發(fā)現(xiàn)。

教學內容主要參考書籍為Walter Sneader的Drugdiscovery：AHistory、許士凱《藥物發(fā)現(xiàn)史》、Jie Jack Li的《藥物考-藥物發(fā)明之道》，更多的是相對應的原始文獻。采用的教學時長為生物藥物24個學時，化學藥物24學時，其中每個模塊單元約2學時。

2.3 藥物發(fā)現(xiàn)史課程教學方式及考核評價方式

本課程以教師課堂講授為主，結合基于問題的教學模式。在每個獨立單元中，都要圍繞“是什么因素使得這個藥物能夠被發(fā)現(xiàn)”“將來怎么樣做才能發(fā)現(xiàn)新藥”這兩個核心問題。教師完善教學資料，增加相關歷史圖片，影像資料(如赫賽汀的發(fā)現(xiàn))。同時在小班教學的基礎上，教師讓學生分組討論進行資料查找及匯報。在最后一節(jié)課上學生對自己喜歡的藥物撰寫發(fā)現(xiàn)史報告。教師放手讓學生查找自己關注的藥物各類信息及發(fā)現(xiàn)過程，這能夠發(fā)揮學生主觀能動性，培養(yǎng)學生資料查找，語言表達的能力，學生成為主動學習者，為后續(xù)的藥物相關學科學習打下基礎。

本課程考核方式采用過程性考核的方式，課程過程占30%，包括藥物討論及匯報。其中期末的筆試僅占30%，考試內容為授課內容。期末論文“我所關注藥物史及啟示”占40%。

3 開設藥物發(fā)現(xiàn)史課程的實踐心得

藥物發(fā)現(xiàn)史選修課程全校各年級學生都可以選擇。授課過程中，教師明顯發(fā)現(xiàn)高年級學生(大三學生)更容易聽得懂，能夠縱向與藥物化學，藥理等相關課程聯(lián)系。上課過程中，高年級學生會攜帶相應課程課本，并尋找相對應內容，這更要求授課教師對授課內容更加熟悉并準確把握。經(jīng)課后詢問，高年級學生認為本課程對相關學科學習具有促進作用，能夠更好地了解藥物的前世今生。

本課程能夠充分激發(fā)學生對學習及實驗的興趣。課堂并不禁止學生使用手機、計算機等相關通信網(wǎng)絡工具。在教學過程中，教師發(fā)現(xiàn)學生對自己感興趣的內容會在網(wǎng)絡上搜索，尤其是碰到未聽過的藥物，學生更會聯(lián)系自己服用過的藥物。例如，在講完抗組胺藥物的意外-吩噻嗪類藥物發(fā)現(xiàn)，學生在課間提問其服用過的抗抑郁藥艾司西酞普蘭的發(fā)現(xiàn)。本課程還充分激發(fā)學生的實驗興趣，在講到肝素的發(fā)現(xiàn)時，講到麥克廉(Jay McLean)在大二時候就進入實驗室，獨立發(fā)現(xiàn)了肝素抗凝血作用。學生就對去實驗室非常感興趣，準備大展身手。

本課程能夠充分探討問題、開拓學生思維。例如：講到阿司匹林的發(fā)現(xiàn)，從柳樹皮的治療作用到奎寧取代了柳樹皮。但拿破侖戰(zhàn)爭失敗后，法國大陸被封鎖，缺少進口奎寧，才重拾柳樹皮而導致了阿司匹林的被發(fā)現(xiàn)。通過介紹藥物發(fā)現(xiàn)特定的歷史背景，闡明好多藥物(鋰鹽，麻黃堿等)具有再次發(fā)現(xiàn)的過程，鼓勵學生去古籍文獻中尋找遺忘的內容。在講述青霉素發(fā)現(xiàn)過程中，提出正是其樓下別人實驗室做青霉實驗，孢子飄上二樓的偶然“污染事故”引起的。闡述藥物發(fā)現(xiàn)的偶然性，在之后有目的的在海邊排污口發(fā)現(xiàn)頭孢菌素及其他抗生素的發(fā)現(xiàn)是基于偶然發(fā)現(xiàn)的必然性。講到順鉑的發(fā)現(xiàn)，提到物理學家進入生物領域之后的狀況，以及羅森博格(Barnett Rosenberg)的一系列奇怪的想法，提到了學科之間的碰撞會有意想不到的結果。講到可卡因的發(fā)現(xiàn)時，提到弗洛伊德(Sigmund Freud)和好友提出了可卡因麻醉的概念，但弗洛伊德因為約會的原因而錯失這一發(fā)現(xiàn)，從此放棄藥學成為心理學大師。這給學生一個榜樣，如果因為各種原因對藥學沒有興趣，放棄也并不是一個很壞的選擇。每一個模塊都有自己的規(guī)律，每一個例子都能引人深深思考。

本課程能夠通過實例樹立學生正確的藥學觀念?！八幬锸菫槿祟惗a，不是為追求利潤而制造的”。在講到胰島素的發(fā)現(xiàn)過程中，提到最后班廷(Sir Frederick Grant Banting)等科學家放棄了專利權。在講到抗寄生蟲病藥物伊維菌素的發(fā)現(xiàn)時，2015年諾貝爾獎獲得者大村智放棄了伊維菌素在人的用途專利，默沙東制藥在首席執(zhí)行官瓦杰洛斯(Roy Vagelos)的支持下，向全球無償捐贈伊維菌素，這是唯一沒有盈利的重磅炸彈藥物。乙肝疫苗的發(fā)現(xiàn)部分，默沙東同樣無償向中國提供了乙肝疫苗技術。甲磺酸伊馬替尼發(fā)現(xiàn)部分，課程闡述從費城染色體的發(fā)現(xiàn)到伊馬替尼的艱辛曲折的研發(fā)過程，也闡述了印度仿制、代購的問題，并對我國制藥業(yè)主管部門及相關企業(yè)不作為的行為進行了批判。筆者同時也結合中國藥學史內容，闡述孟目的先生創(chuàng)辦國立藥專的初心及歷史，培養(yǎng)學生自律的藥業(yè)道德情操，樹立精業(yè)濟群的決心。

4 存在問題

經(jīng)過多輪的開課實踐，筆者深刻感受到仍然存在一些問題：①缺乏授課教材，內容并未全部融合。單元模塊內部不同藥物的演化緊密度不夠，需要在以后教學中逐步精簡壓縮及添加。筆者正在依據(jù)教學過程及講義，編寫相關授課教材。②教師的藥學知識儲備應進一步提升，本課程所含藥物較多，故事豐富多彩，其內容覆蓋面廣，備課較為困難。且學生會對上課所講述內容與相應課程已學內容進行對應，亦會當場查證其感興趣內容。這就需要教師進一步夯實相關基礎，仔細查證資料，認真?zhèn)湔n授課，避免當場出丑。③當授課的對象為低年級新生時，教師還需要采用通俗的講述，避免使用一些高年級甚至研究生課程出現(xiàn)的術語。在備課及講述時應設身處地思考，讓課程通俗易懂，而不失嚴謹。④現(xiàn)代及最新藥物的闡述仍然不夠多，需要加強這部分內容。最新藥物的發(fā)現(xiàn)過程的劣勢在于文獻極其少，但優(yōu)勢在于發(fā)明者仍然在一線工作，需要積極聯(lián)系發(fā)明者，了解相關一手資料。這樣才能讓學生了解最新的藥物發(fā)現(xiàn)動態(tài)過程，對最新的藥物有著感性認識，對新技術能有所了解。

總之，經(jīng)過實踐，筆者首次開設了基于藥物發(fā)現(xiàn)的藥學史相關課程，深刻感到此課程開設的必要性。在本科階段開設藥物發(fā)現(xiàn)史課程對藥學生的進一步學習有著較大的促進作用，且深受學生的歡迎。從1820年第一個化學藥物奎寧的發(fā)現(xiàn)，到1921年第一個生物藥物胰島素的發(fā)現(xiàn)，社會不斷的變革，藥物發(fā)現(xiàn)史也是社會發(fā)展的縮影，只有順應時代的潮流，勇于創(chuàng)新，趕上時代的步伐，才能生存和發(fā)展。在此筆者呼吁藥學教育同仁重視藥物發(fā)現(xiàn)史課程建設，爭取使之成為藥學專業(yè)必修課程。