李 婷,謝其冰

(1.四川省成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 610000；2．四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，成都 610000)

原發(fā)性干燥綜合征(primary sj?gren syndrome，PSS)是常見(jiàn)的風(fēng)濕免疫科疾病，可累及多個(gè)器官系統(tǒng)，但繼發(fā)骨髓纖維化極為罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外報(bào)道亦較少。PSS繼發(fā)骨髓纖維化目前定義為自身免疫性骨髓纖維化(autoimmune myelofibrosis，AIMF)，目前對(duì)該病的認(rèn)識(shí)有限，易被臨床醫(yī)生忽視，特別是在血液內(nèi)科易誤診為原發(fā)性骨髓纖維化?，F(xiàn)將四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的1例AIMF的病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，45歲，因“全身乏力5個(gè)月余”于2017年9月3日入住華西醫(yī)院血液內(nèi)科。患者入院前5個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)行性乏力，伴頭暈眼花，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示三系下降，為進(jìn)一步診治收入血液內(nèi)科。既往病史無(wú)特殊。入科查體：生命體征平穩(wěn)，貧血貌，心肺無(wú)特殊，腹軟無(wú)壓痛，脾臟肋下可觸及。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白(Hb)39 g/L，白細(xì)胞(WBC) 2.07×109/L，血小板(PLT)17×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值0.086 2×109/L。肝腎功：乳酸脫氫酶(LDH)625 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿酸(Urea)、肌酐(Cr)在正常范圍。結(jié)合珠蛋白小于58.3%，鐵蛋白690 ng/mL。尿常規(guī)：隱血10個(gè)/μL，WBC 250個(gè)/μL，尿蛋白0.7 g/L。JAK2V617J、MPLR、CALR基因突變陰性。骨髓涂片：細(xì)胞分布稀疏，粒系占44%，紅系占26%，未見(jiàn)異型巨核細(xì)胞。骨髓活檢：骨髓造血細(xì)胞增生尚可，伴有骨髓纖維化(MF-2)，免疫表型示少數(shù)CD20+或CD3+、CD5+小淋巴細(xì)胞及CD138+漿細(xì)胞散在或小灶性分布，考慮為反應(yīng)性。由于原發(fā)性骨髓纖維化約90%存在JAK2V617J、MPLR、CALR之一的基因突變，全科討論后考慮原發(fā)性骨髓纖維化診斷依據(jù)不足，進(jìn)一步完善病毒學(xué)及感染和內(nèi)分泌相關(guān)檢查均陰性，排除感染和內(nèi)分泌因素導(dǎo)致骨髓纖維化，完善免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)顯示：抗核抗體(ANA)1∶1 000顆粒型核仁型，抗SSA抗體+，抗SSB抗體±，類風(fēng)濕因子47.2 IU/mL，補(bǔ)體C3 0.257 g/L，補(bǔ)體C4<0.016 7 g/L，Coomb′s試驗(yàn)陽(yáng)性。干眼癥篩查陽(yáng)性。腹部彩超：脾臟肋下約4 cm。診斷PSS，AIMF，于9月6日開(kāi)始予以地塞米松15 mg/d，共8 d，復(fù)查血常規(guī)：Hb 55 g/L，WBC 4.41×109/L，PLT 10×109/L；9月12日因出現(xiàn)惡性高血壓及重癥感染停用激素；9月17日予以潑尼松30 mg 每天2次，共4 d，后再次因感染嚴(yán)重再次停用激素；9月22日加用西羅莫司1 mg/d免疫抑制治療；10月8日復(fù)查血常規(guī)：Hb 78 g/L，WBC 2.3×109/L，PLT 24×109/L；10月9日轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科進(jìn)一步診治。入科后診斷：PSS，AIMF。予以甲潑尼龍80 mg/d治療并逐漸減量，停用西羅莫司，加用嗎替麥考酚750 mg每天2次治療。10月26日復(fù)查血常規(guī)：Hb 72 g/L，WBC 5.78×109/L，PLT 65×109/L，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服潑尼松及嗎替麥考酚酯治療，門診隨訪，11月25日復(fù)查血常規(guī)：Hb 118 g/L，WBC 11.27×109/L，PLT 168×109/L，病情平穩(wěn)。

2 討 論

自身免疫性疾病合并血液系統(tǒng)異常在風(fēng)濕免疫科疾病中較為常見(jiàn)，尤以系統(tǒng)性紅斑狼瘡及PSS最為常見(jiàn)，多因血漿中存在針對(duì)不同系別的血細(xì)胞的自身抗體而導(dǎo)致免疫性一系或多系血細(xì)胞減少，較少合并骨髓造血功能異常情況。自1983年國(guó)外文獻(xiàn)首次報(bào)道系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化現(xiàn)象以來(lái)，陸續(xù)有個(gè)案報(bào)道系統(tǒng)性紅斑狼瘡[1-4]、PSS[5]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[6]、多發(fā)性肌炎、自身免疫肝病[7]、銀屑病、原發(fā)性硬化性膽管炎、橋本甲狀腺均有繼發(fā)骨髓纖維化的現(xiàn)象,甚至僅存在少數(shù)免疫學(xué)指標(biāo)異常(如抗核抗體、類風(fēng)濕因子、Coomb′s試驗(yàn))而不能明確診斷哪一類型自身免疫性疾病的情況下也可繼發(fā)骨髓纖維化的現(xiàn)象。1994年P(guān)AQUETTE等[8]針對(duì)上述現(xiàn)象首次提出AIMF概念，將其定義為在自身免疫性疾病或具備自身免疫性疾病某些特征基礎(chǔ)上所繼發(fā)的骨髓纖維化，由于后者定義較模糊，2003年P(guān)ULLARKAT 等[9]將具有自身免疫異?；A(chǔ)上所繼發(fā)的骨髓纖維化定義為原發(fā)性AIMF(PAIMF)，并提出了一系列納入標(biāo)準(zhǔn)，但是該標(biāo)準(zhǔn)與個(gè)案報(bào)道存在一定的出入，所以并未得到廣泛認(rèn)可。為了區(qū)分PAIMF，2014年VERGARA-LLURI等[10]提出將明確診斷某一種自身免疫疾病情況下繼發(fā)的骨髓纖維化定義為稱為繼發(fā)性AIMF(SAIMF)，至此，AIMF概念細(xì)分為上述兩種，文獻(xiàn)報(bào)道也多以上述定義進(jìn)行描述。

原發(fā)性骨髓纖維化屬于血液系統(tǒng)骨髓增殖性腫瘤(MPN)的1種亞型，該病在造血干細(xì)胞水平存在克隆異常，文獻(xiàn)報(bào)道80%以上合并JAK2V617J、CALR或MPLR基因突變，臨床表現(xiàn)多表現(xiàn)為脾臟增大，外周血可出現(xiàn)幼紅幼粒細(xì)胞，治療上以雄激素、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、沙利度胺及以異基因造血干細(xì)胞移植等為主[11]。而AIMF在控制原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上多可使血象恢復(fù)，骨髓纖維化程度可逐漸減輕，文獻(xiàn)報(bào)道并未發(fā)現(xiàn)上述基因突變，且患者外周血一般不存在幼紅和幼粒細(xì)胞，本病例與文獻(xiàn)報(bào)道符合，但由于缺乏單中心或多中心回顧性分析，AIMF除免疫學(xué)、血液系統(tǒng)異常及骨髓纖維化外是否還存在其他特異性的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)尚無(wú)可靠證據(jù)提示。臨床醫(yī)師如果未意識(shí)到潛在自身免疫性疾病存在，極易將該病與原發(fā)性骨髓纖維化混淆，造成患者治療時(shí)機(jī)的延誤及治療方式的錯(cuò)誤。

AIMF的發(fā)病機(jī)制不明，大部分對(duì)其機(jī)制的研究均基于原發(fā)性骨髓纖維化病因的研究。原發(fā)性骨髓纖維化目前認(rèn)為是上述基因突變、細(xì)胞遺傳學(xué)異常及細(xì)胞因子異常相互作用的結(jié)果[12]，由于AIMF尚未發(fā)現(xiàn)基因及細(xì)胞遺傳學(xué)異常情況，故目前的研究主要集中于這類患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平的測(cè)定。部分個(gè)案報(bào)道提示這類患者體內(nèi)存在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)及P物質(zhì)升高現(xiàn)象，外周血單核細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及骨髓中的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可能參與分泌上述炎癥因子，是否存在其他炎癥因子異常還需更加深入的研究。至于為何自身免疫性疾病患者中僅少數(shù)繼發(fā)骨髓纖維化，是否存在特殊基因異常及細(xì)胞遺傳學(xué)異常情況，尚需進(jìn)一步研究。

通過(guò)對(duì)該病的診療，體會(huì)如下：(1)對(duì)于外周血三系下降的患者，當(dāng)骨髓活檢提示骨髓纖維化，需警惕是否存在AIMF可能，特別是在患者具備自身免疫性疾病的某些特征時(shí)更需排除該病可能，以求獲得更好的治療時(shí)機(jī)。(2)自身免疫性疾病基礎(chǔ)的患者存在血液系統(tǒng)受累時(shí)，需鑒別是由于外周血被潛在抗體破壞過(guò)多還是由于免疫因素導(dǎo)致骨髓造血功能受抑所致，是否繼發(fā)骨髓纖維化為重點(diǎn)排查對(duì)象，完善骨髓活檢可鑒別。(3)本例患者對(duì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療反應(yīng)良好，目前外周血常規(guī)已基本完全恢復(fù)，查閱文獻(xiàn)，提示該病大多對(duì)激素治療反應(yīng)較好，和本例患者表現(xiàn)一致，另外利妥昔單抗、血漿置換、脾臟切除均被報(bào)道具有一定的療效，若以后遇到類似患者對(duì)激素治療效果欠佳時(shí)可考慮上述治療方案。