王 麗 綜述，王智明 審校

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院口腔頜面外科,遼寧沈陽 110004)

惡性淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)是始發(fā)于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，全身各組織器官均可受累，其發(fā)病率有上升趨勢，截至2015年，在全球十大癌癥中位列第7位[1]。頭頸部ML中，患者首診主要表現(xiàn)頸部無痛性腫大淋巴結(jié)，可伴有全身癥狀如發(fā)熱、皮膚瘙癢、四肢疲軟無力等。隨著分子生物學(xué)、基因遺傳學(xué)、病理學(xué)等診療及檢測技術(shù)的快速發(fā)展，使得ML的檢出率及治愈率大大提升，但組織學(xué)診斷依然是臨床面臨的最大挑戰(zhàn)[2-3]。因此，深入分析頭頸部淋巴瘤的臨床特征、治療與預(yù)后等方面，將對臨床的診療實踐有著重要意義。本文就頭頸部ML的發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)、病理分型、治療與預(yù)后相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病 因

ML的發(fā)生、發(fā)展往往不是單一因素導(dǎo)致，而涉及多種因素共同協(xié)作。病毒感染與ML的關(guān)系在幾十年內(nèi)得到了證實，從EB病毒(EBV)、人類皰疹病毒-8(HHV-8)到丙型肝炎病毒(HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)等研究，其發(fā)病機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)[4]。目前，有研究發(fā)現(xiàn)人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)可以通過直接感染腫瘤克隆[5]、HIV通過改變宿主免疫[6]等間接機(jī)制來影響ML的發(fā)展。EBV最早發(fā)現(xiàn)于1964年非洲區(qū)域的Burkitt淋巴瘤中，不僅影響B(tài)細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)展，而且促進(jìn)T細(xì)胞/自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展[7]。也有文獻(xiàn)報道，在自身免疫缺陷疾病的患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)療法、放療及化療的過程中，并發(fā)了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma,HL)[8]，因而在治療有免疫異常的患者時需要監(jiān)測ML的相關(guān)指標(biāo)，預(yù)防該疾病的發(fā)生。近年來對微小RNA(microRNA)的研究則從更微觀的視角詮釋ML的分子病理發(fā)生機(jī)制。有研究表明，microRNA的差異表達(dá)可導(dǎo)致不同亞型的淋巴瘤，如miR-20a/b和miR-194上調(diào)可能對濾泡性淋巴瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)化有一定的影響[9]。此外，物理、化學(xué)及營養(yǎng)等因素都可能增加ML發(fā)生的危險性，如機(jī)體維生素D缺乏的狀態(tài)與NHL發(fā)生有一定關(guān)系[10]。

2 病理組織類型

2008年WHO在第4版淋巴瘤分類中提出了HL和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)兩大類，前者主要為經(jīng)典型HL，后者則包括B細(xì)胞淋巴瘤和T/NK細(xì)胞淋巴瘤[11]，2016年最新淋巴瘤分類進(jìn)行了必要的修正和補(bǔ)充[12]。按照2008年WHO分類法，HL可分為5個類型：(1)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型，經(jīng)典的結(jié)節(jié)性生長方式，易復(fù)發(fā)；(2)結(jié)節(jié)硬化型，男女發(fā)病情況有所差別，預(yù)后較好；(3)富于淋巴細(xì)胞型，病程進(jìn)展慢，預(yù)后良好；(4)混合細(xì)胞型,容易侵犯血管而擴(kuò)散，預(yù)后較差；(5)淋巴細(xì)胞消減型，病程進(jìn)展迅速，預(yù)后不良。HL的病理組織成分多樣，均具有特征性腫瘤細(xì)胞即Reed-Sternberg細(xì)胞(R-S細(xì)胞)，并伴有與R-S細(xì)胞類似的細(xì)胞及非腫瘤反應(yīng)細(xì)胞等[3]。不同于HL的是，NHL的腫瘤細(xì)胞單一，大多屬于結(jié)外型，淋巴瘤亞型多樣，好發(fā)于頸部淋巴結(jié)[2]。在一項國內(nèi)多中心研究中，進(jìn)一步證實頭頸部ML中主要以NHL為主，結(jié)外型居多，病理類型主要是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；HL以混合細(xì)胞型和結(jié)節(jié)硬化型為主，病理類型主要是經(jīng)典型HL[13]。準(zhǔn)確的病理分型對于ML的臨床治療及預(yù)后判斷至關(guān)重要，也使得臨床工作任重道遠(yuǎn)。

3 臨床特征

頸內(nèi)靜脈區(qū)的淋巴結(jié)是頭頸部ML最好發(fā)的部位，早期表現(xiàn)單個或多個無痛的、活動的淋巴結(jié)；晚期時則互相融合，可與皮膚粘連，不活動。但需與淋巴結(jié)炎、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌相鑒別，淋巴結(jié)炎也可單發(fā)或多發(fā)，多伴有局部或全身性炎癥；而頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的腫大淋巴結(jié)，大多不活動，與周圍組織有粘連，可有原發(fā)灶，較少見全身性腫大淋巴結(jié)。ML不僅可累及全身，而且部位差異導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)也有所差別。有文獻(xiàn)表明，咽淋巴環(huán)的淋巴瘤大多發(fā)生于腭扁桃體，以結(jié)外型NHL為主，一般無自覺感或咽喉部有異物感，當(dāng)一側(cè)腭扁桃體潰瘍或迅速腫大，引起疼痛或吞咽困難時才會引起患者注意[14]，注意與扁桃體炎性疾病相鑒別，以免產(chǎn)生誤診。位于鼻腔鼻竇者則多以局部病變而就診，如鼻塞、鼻痛、鼻部自發(fā)性出血、鼻面部腫脹等，可伴有發(fā)熱、乏力等全身癥狀，鼻咽鏡檢可見鼻腔黏膜彌漫性腫脹或軟組織新生物[15]；累及喉部者，則會有聲音嘶啞或吞咽疼痛[16]，需要注意的是鼻部及喉部的鱗狀細(xì)胞癌，避免延誤治療。

口腔頜面部的淋巴瘤主要為NHL，多見于硬腭、牙齦、頰黏膜及唾液腺等，表現(xiàn)口腔內(nèi)無痛性腫塊或潰瘍[17]。原發(fā)于眼部的淋巴瘤較少見，從患病到發(fā)病的病程較長，臨床表現(xiàn)可有視力下降、視物重影或飛蚊，也可以無任何臨床體征[18]，需與侵襲眼部的其他惡性腫瘤相鑒別，必要時可取活檢明確診斷。原發(fā)性甲狀腺ML較少見，多為全身性ML的局部表現(xiàn)，可累及喉，而出現(xiàn)呼吸困難、吞咽疼痛等癥狀，臨床表現(xiàn)不典型，不易發(fā)現(xiàn)[19]；顱腦的ML發(fā)病更為隱蔽，多是NHL，臨床體征可有頭暈、頭痛等，需輔助檢查才能得到確診[20]；皮膚ML的早期體征多與皮膚炎性疾病癥狀相似，如紅斑、糜爛，晚期則出現(xiàn)皮膚持續(xù)性感染、增厚、脫屑等，需要組織活檢加以確認(rèn)[21]。頭頸部ML全身癥狀相對少見，可表現(xiàn)為全身性皮膚瘙癢、盜汗、發(fā)熱、無原因的體質(zhì)量下降及貧血等，然而通過治療，其預(yù)后及生存率比較高。

4 診 斷

頭頸部無痛性漸大淋巴結(jié)，又無急慢性炎癥或結(jié)核試驗陰性，需要高度警惕ML，可能需要多次淋巴結(jié)活檢才能確診。除了常規(guī)生化檢驗及頭頸部影像學(xué)輔助檢查，細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、基因?qū)W等快速發(fā)展，對于ML的診斷也提供了更加快速、準(zhǔn)確的方法。眾所周知，ML的確診必須依靠病理及免疫組織化學(xué)檢查，而對于不易外科切除活檢的患者可行穿刺細(xì)胞活檢術(shù)(fine-needle aspiration,FNA)進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)的分析。有研究表明，F(xiàn)NA對ML的靈敏度為80.6%，特異度為100.0%,并且通過細(xì)胞轉(zhuǎn)移的方法聯(lián)合細(xì)胞形態(tài)學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)，可進(jìn)一步提高穿刺診斷的準(zhǔn)確性，有可能對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，T/NK細(xì)胞的HL或NHL做出明確診斷[22]。雖然FNA有較高的診斷率，但ML表面多為正常組織覆蓋，尤其是位于深部臟器時，單純FNA無法準(zhǔn)確穿刺病灶，則需要儀器輔助定位后再行穿刺活檢，以免誤診。然而，隨著正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(FDG-PET/CT)的臨床應(yīng)用，對于ML的定性及定位相比CT、磁共振(MRI)更加精準(zhǔn)。通過回顧性分析FDG-PET/CT對ML患者的評估及分期中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的ML亞型均顯示出氟脫氧葡萄糖(FDG)高親和力，出現(xiàn)FDG高親和力的病變組織，無論大小均可能作為很好的活檢目標(biāo)，并且FDG-PET/CT對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和HL的判定比骨髓穿刺活檢更為敏感[23]，盡管其在臨床上的應(yīng)用存在一定的爭議，但FDG-PET/CT對ML的序列治療有著不可替代的作用。

然而，生物分子及基因的改變都能導(dǎo)致不同亞型的ML，例如CDKN2A 腫瘤抑制基因的改變可形成濾泡性淋巴瘤[24]。近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，microRNA在各種淋巴瘤中的失調(diào)表達(dá)或功能異?？赡軐?dǎo)致該疾病發(fā)生，幾乎所有的淋巴瘤都具有特異性的microRNA表達(dá)[25]，有可能作為ML檢驗的特異性標(biāo)志物。

5 治療及預(yù)后

ML的治療方案選擇正確與否，是預(yù)后是否良好的關(guān)鍵，需要對ML的發(fā)生部位、病理分型、臨床分期及全身狀態(tài)等多方面因素綜合考慮后而制訂。目前多采用化療、放療或兩者聯(lián)合治療的方式，根據(jù)患者情況給予營養(yǎng)支持治療。對于淋巴瘤的化療，依據(jù)病情發(fā)展有諸多選擇，如ABVD、BEACOPP、CHOP和MOPP方案等。在對HL不同化療方案的預(yù)后情況分析發(fā)現(xiàn)，MOPP、ABVD和BEACOPP方案的10年無病生存率分別為68%、83%和85%，其中BEACOPP方案治療后患者的總生存率最高、復(fù)發(fā)率較低，但相比前兩者卻出現(xiàn)了更明顯的血液毒性，血液中的中性粒細(xì)胞下降了32%[26]。因此，選擇最佳化療方案，不僅要減少復(fù)發(fā)，提高生存率，而且也要降低藥物不良反應(yīng)。在對27例Ⅲ期和Ⅳ期的ML患者使用中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)現(xiàn)，中草藥對于治療惡病質(zhì)和免疫抑制具有明顯的輔助作用[27]。因此中西醫(yī)結(jié)合療法對于晚期ML患者可能有較好的療效。目前，免疫治療ML的研究已深入臨床，通過輸入外源性抗體靶向殺死特異性腫瘤細(xì)胞而達(dá)到消除腫瘤的目的，如人源化單克隆抗體Mogamulizumab治療CCR4陽性T細(xì)胞淋巴瘤[28]。隨著胚胎工程的崛起，用造血干細(xì)胞移植來治療ML也取得了不錯的效果。對復(fù)發(fā)和難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤的患者在使用同種異體干細(xì)胞移植聯(lián)合利妥昔單抗治療后，腫瘤得到了良好控制，患者獲得了良好治療效果[29]。分子生物學(xué)及基因?qū)W的快速發(fā)展，為微觀層面治療ML開辟了新的方向[30]。然而，對于合并其他疾病的淋巴瘤，不僅需要常規(guī)治療淋巴瘤，也需要考慮合并癥的處理，從而達(dá)到最佳治愈。

影響頭頸部淋巴瘤預(yù)后的因素是多方面的，如淋巴瘤的分期、血清中乳酸脫氫酶(LDH)水平、發(fā)病年齡、發(fā)病部位、基因突變位點等。近年來，國際預(yù)后指數(shù)(international prognosis index,IPI)也越來越多地被臨床工作者所重視并運(yùn)用評估預(yù)后及制訂個性化治療方案，它從患者年齡、Ann Arbor分期、結(jié)外病灶數(shù)、血清LDH水平的高低及身體狀況5個方面進(jìn)行評分，分值越高其預(yù)后越差[31]。同時，隨著基因測序的迅速發(fā)展，影響淋巴瘤預(yù)后的相關(guān)基因被逐步發(fā)現(xiàn)，如BCL相關(guān)基因可獨立影響淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[32]。

6 展 望

綜上所述，頭頸部淋巴瘤的診斷不僅需要完善的臨床資料及?？茩z查，還需要完善的輔助檢查。而其治療則更需綜合患者各個方面的情況，從而提出個性化治療方案，實時關(guān)注治療過程中疾病的轉(zhuǎn)歸與變化，從而及時調(diào)整治療?；颊叩亩ㄆ陔S訪及檢查，對于及時發(fā)現(xiàn)淋巴瘤有無復(fù)發(fā)至關(guān)重要，需要追蹤觀察，判斷預(yù)后，從而提高頭頸部淋巴瘤的治愈率。