馬倩雯 綜述,談 勇 審校

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)鎮(zhèn)江附屬醫(yī)院/鎮(zhèn)江市中醫(yī)院婦科，江蘇鎮(zhèn)江 212000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，南京 210000)

生物節(jié)律是指所有生命活動均按一定時間順序、周而復(fù)始地發(fā)生變化的節(jié)律。人體正常的生理功能與生物節(jié)律密切相關(guān)，生物節(jié)律現(xiàn)象表現(xiàn)在很多方面，如睡眠與覺醒周期、免疫能力、行為學(xué)、體溫、血壓、哺乳動物的發(fā)情、分娩等[1]。

1 生物節(jié)律的分類及作用

根據(jù)變化周期的時間不同，生物節(jié)律可以分為日節(jié)律、月節(jié)律和年節(jié)律。日節(jié)律，包括睡眠覺醒周期、血壓的變化等很多生理活動；月節(jié)律，包括以月為單位的月經(jīng)周期；年節(jié)律，包括植物的發(fā)芽、開花、結(jié)果等現(xiàn)象。

生物節(jié)律對人的身體機能、精神活動及體溫、脈搏、激素等生理反應(yīng)都發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。生物節(jié)律的平衡穩(wěn)定能夠保證人體健康的生命活動，生物節(jié)律發(fā)生紊亂時則會導(dǎo)致人體各種生理及心理功能的異常。

2 生物節(jié)律與疾病及藥物運用的關(guān)系

2.1生物節(jié)律與疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系 生物節(jié)律理論的研究表明，中樞生物節(jié)律及外周生物節(jié)律的表達(dá)異?？梢鹧h(huán)、神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.1生物節(jié)律與循環(huán)系統(tǒng)的關(guān)系 CHE等[2]經(jīng)臨床研究證實在慢性腎衰竭患者中，異常生理節(jié)律即非杓型節(jié)律的發(fā)生率較高，且發(fā)生率越高者，腎功能水平越差。孫琪等[3]研究證明血壓晝夜節(jié)律變化對頸動脈內(nèi)中膜厚度有明顯影響。MARCH等[4]比較正常血壓者非杓型血壓與杓型血壓頸動脈內(nèi)中膜厚度的差異，結(jié)果表明非杓型血壓者的頸動脈內(nèi)中膜增厚的發(fā)生率明顯高于杓型者。多項研究可以說明生物節(jié)律紊亂對機體循環(huán)系統(tǒng)具有顯著的影響。

2.1.2生物節(jié)律與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系 BAHK等[5]通過調(diào)查研究顯示生物節(jié)律與抑郁癥患者的自殺意念密切相關(guān)，晨間型抑郁癥患者產(chǎn)生自殺念頭明顯少于夜間型患者。LA等[6]研究發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律紊亂與阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展具有密切的關(guān)系。多項研究可以表明生物節(jié)律紊亂會使機體神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生功能障礙，可引起多種神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.3生物節(jié)律與內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等其他系統(tǒng)的關(guān)系 另有研究表明生物節(jié)律紊亂會引起免疫功能低下、失眠、癌癥、消化性潰瘍、糖耐量降低等疾病[7]。TAI等[8]對加班和夜班工作與護(hù)士月經(jīng)情況之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，高頻率的加班和夜班工作會導(dǎo)致護(hù)士月經(jīng)周期紊亂，影響其生殖功能。KORMI等[9]認(rèn)為失眠可能引起各種疾病的發(fā)生、發(fā)展，包括一些內(nèi)分泌疾病及癌癥。生物節(jié)律紊亂對于人體內(nèi)分泌、免疫等其他系統(tǒng)的影響較大，因此合理規(guī)避不良生活作息是重要的解決方法。

2.2生物節(jié)律與疾病發(fā)作時間的關(guān)系 RALLIDIS等[10]對希臘地區(qū)小于36歲的急性ST段抬高型患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其高發(fā)時間段為06:01-12:00。另有研究結(jié)果表明，腦出血、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、哮喘、腦血栓等疾病的發(fā)作時間也表現(xiàn)出生物節(jié)律的特點[11-12]。因此可以認(rèn)為許多疾病的發(fā)作時間與生物節(jié)律具有一定的相關(guān)性，這可為疾病的發(fā)病診斷及治療提供相關(guān)的理論依據(jù)。

2.3生物節(jié)律與藥物應(yīng)用時間的關(guān)系 BONTEN等[13]通過對受試者進(jìn)行隨機開放式試驗，得出夜間攝入阿司匹林與白天相比，可以更好地使血小板活性降低，由此說明阿司匹林的攝入時間對血小板的活性具有一定的影響作用。還有研究表明，降血壓藥物、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物等具有顯著的晝夜節(jié)律性[14]。在臨床的應(yīng)用過程中，順應(yīng)藥物的日節(jié)律性能夠更好地發(fā)揮藥物的作用。

3 生物節(jié)律的生理機制

生物節(jié)律調(diào)控系統(tǒng)主要是由生物節(jié)律輸入系統(tǒng)、生物節(jié)律輸出系統(tǒng)及生物節(jié)律中樞3個部分組成。人類的中樞節(jié)律起搏點位于視交叉上核上，在生物節(jié)律的產(chǎn)生和運行中起到非常重要的調(diào)控作用。生物節(jié)律系統(tǒng)是由自我調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄反饋機制作用，約24 h為一個振蕩周期。人類的生物鐘主鐘位于下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nuclei，SCN)[15]，如果SCN被破壞，機體正常的生物節(jié)律因此會消失。

生物鐘的分子機制，目前最受認(rèn)可的是生物節(jié)律運行的正、負(fù)反饋環(huán)路機制。目前己知的生物鐘基因包括Clock、Bmal1、Cry(Cryl、Cry2)、Per(Per1、Per2、Per3)、Rev-Erbα、CKIε、RORα等。主要的反饋環(huán)路包括Clock、Bmal1、Cry(Cryl、Cry2)、Per(Per1、Per2、Per3)、CKIε這8個核心生物鐘基因，另1個環(huán)路由Rev-Erbα和RORα基因組成。該正負(fù)反饋環(huán)路的主要核心生物鐘基因為Clock、Bmal1、Per和Cry基因，其中正向環(huán)路主要由Clock和Bmal1兩種轉(zhuǎn)錄因子組成，而負(fù)向環(huán)路主要由Per和Cry因子組成。Clock和Bmal1這兩個轉(zhuǎn)錄因子組成異二聚體，與其他生物鐘基因及鐘控基因上游的啟動子結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，同時Per和Cry因子合成后在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)結(jié)合成異二聚體，轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核內(nèi)，負(fù)反饋抑制Clock/Bmal1的轉(zhuǎn)錄作用，從而實現(xiàn)了生物節(jié)律正負(fù)反饋的調(diào)控機制[16]。

4 展 望

隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，人類對生物節(jié)律不斷的深入研究，已經(jīng)認(rèn)識到生物節(jié)律的調(diào)節(jié)對人體的生理功能具有明顯的作用及生物節(jié)律紊亂會引起機體多種疾病的發(fā)生。因此，人類，特別是心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者及熬夜、作息不規(guī)律等人群應(yīng)盡可能規(guī)避不良作息習(xí)慣，恢復(fù)規(guī)律的生活作息方式，保證良好的睡眠狀態(tài)，避免生物節(jié)律紊亂的發(fā)生。隨著人類對生物節(jié)律的認(rèn)知加深，今后生物節(jié)律在與人類多種疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用及細(xì)胞和分子機制將會備受關(guān)注，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作，為患者規(guī)避不良作息習(xí)慣導(dǎo)致的疾病提供依據(jù)。