任明月，任立紅

Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）是一種罕見且嚴重的遺傳性癲癇，該病的患病率約為1/40 900名新生兒[1]。其特點是頑固性的癲癇和神經(jīng)發(fā)育不良，通常1歲內(nèi)發(fā)??；出現(xiàn)癲癇發(fā)作前生長發(fā)育正常；頻繁和持續(xù)的發(fā)熱性癲癇；難治性偏癱性、肌陣攣性和全身性強直陣攣性發(fā)作；癲癇發(fā)作后出現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙包括認知缺陷和共濟失調(diào)[2]。鈉離子通道α1亞單位基因SCN1A突變是DS的主要致病基因，該基因突變率為70%～80%[3]。DS的癲癇死亡率很高，是成人難治性癲癇死亡率的5.1倍[4]。早期診斷DS對于提供最佳治療至關(guān)重要，因為其治療不同于發(fā)熱性癲癇和其他癲癇綜合征。然而，由于早期的臨床表現(xiàn)與良性非典型或復(fù)雜的發(fā)熱性癲癇發(fā)作相似，因此早期診斷DS仍是一個挑戰(zhàn)。該病的傳統(tǒng)療效仍然不佳，需繼續(xù)研究新的藥物，提高患者的存活率和生活質(zhì)量。因此越來越多的學者致力于如何有效診療DS的研究中。

1 DS的危害

DS通常出現(xiàn)在1歲內(nèi)、沒有任何發(fā)育問題的兒童中，伴長期發(fā)熱或無發(fā)熱的全身性陣攣性發(fā)作或偏癱性癲癇發(fā)作，其他癲癇類型包括肌陣攣性發(fā)作、局灶性發(fā)作和非典型失神發(fā)作，多出現(xiàn)在1～4歲，癲癇發(fā)作后通常難以接受標準的抗癲癇藥物治療。從出生后第2年，受影響的兒童可發(fā)展為癲癇性腦病，導致認知、行為和運動均出現(xiàn)障礙，DS可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)，可能危及生命，發(fā)生意外死亡。由于腦病與認知能力下降均與永久性神經(jīng)損傷有關(guān)，故應(yīng)盡快開始治療，從而應(yīng)對永久性神經(jīng)損傷導致的不良后果。70%～80%的DS患兒有電壓門控鈉通道I型α亞基基因SCN1A突變，因此專家學者認為該表型可能受突變性質(zhì)的影響，但發(fā)育倒退的具體機制仍不明確[5]。

2 DS的病情進展

DS的進展分為三個階段：①“發(fā)熱期”：在出生后第1年出現(xiàn)頻繁的、持續(xù)的發(fā)熱性癲癇發(fā)作；②“惡化階段”：在1～5歲，伴癲癇持續(xù)狀態(tài)、行為異常和癲癇頻繁發(fā)作；③“穩(wěn)定階段”：發(fā)生在睡眠期間的抽搐發(fā)作減少，盡管肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作可能會消失，但癲癇發(fā)作將繼續(xù)影響兒童的生活質(zhì)量，神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展可能會改善，但不同程度的認知障礙會持續(xù)存在，通常還會帶來嚴重的行為問題，共濟失調(diào)和步態(tài)問題也成為關(guān)注的主要問題[6]。目前，治療目標是停止長期的癲癇發(fā)作，減少癲癇發(fā)作頻率和認知及運動障礙后遺癥，然而，治療成功的程度完全取決于早期正確的診斷和干預(yù)[7]。

3 DS的診斷

3.1 DS的早期診斷

早期診斷包括：觀察臨床癥狀，家族患病情況調(diào)查，可以通過家族聚集現(xiàn)象進而進行遺傳代謝、基因等方面的檢測[8]。

反復(fù)多次進行腦電圖檢查可為癲癇的診斷和分類及預(yù)后提供有價值的信息[9]。但缺乏特異性癲癇樣異常是DS診斷困難的原因之一，此病的患者發(fā)病時腦電圖呈現(xiàn)多樣變化：可出現(xiàn)輕度異常，也可出現(xiàn)典型的癲癇樣畸形（局灶性、多灶性或全身性)，腦電圖表現(xiàn)似乎與年齡有關(guān)，在不同的患者之間不同，不受SCN1A基因是否突變的影響[10]。

光敏是DS的一個重要特征，是疾病嚴重程度的標志，對視覺刺激的敏感性在DS中很常見，父母的生活觀察比腦電圖更容易注意到[11]。

3.2 DS新的診斷方法

父母低等級嵌合體在7%～13%的家庭中出現(xiàn)，并對患兒復(fù)發(fā)風險有重要的影響。然而，在診斷中經(jīng)常使用的方法不易檢測出親代嵌合體。為了實現(xiàn)診斷方法的全面性，有研究者研制出一種新的診斷方法——單分子倒置探針（Single molecule molecular inversion probes，smMIP）。這是一種檢測低等級嵌合體變異的高靈敏度技術(shù)，smMIP技術(shù)與下一代基因測序（Next-generation sequencing，NGS）相結(jié)合，在親代嵌合體檢測方面比傳統(tǒng)的基因測序更好。由于親代嵌合體對遺傳咨詢和復(fù)發(fā)風險具有重要意義，該方法強調(diào)在標準診斷中實施高靈敏度的NGS的檢測的重要性[12]。

DS是備受關(guān)注的癲癇性腦病之一，也是臨床最具挑戰(zhàn)性的癲癇綜合征之一，頑固性癲癇發(fā)作、多種并發(fā)疾病和過早死亡的持續(xù)威脅嚴重影響兒童及其家庭的生活質(zhì)量，在該病的早期階段，通過適當干預(yù)和針對性治療可以獲得更好的結(jié)果[13]。

4 DS的治療

4.1 DS的傳統(tǒng)治療

發(fā)病之后，DS的臨床表現(xiàn)與其他類型癲癇臨床癥狀相似，因此DS在早期可能被誤診為其他類型的癲癇。致命的SE發(fā)作、癲癇發(fā)作相關(guān)并發(fā)癥和癲癇猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP），都導致DS患者的死亡率顯著增加。早期DS無特異性癥狀，常誤診為其他類型癲癇發(fā)作，進而應(yīng)用DS禁忌藥物如鈉通道抑制劑（卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪）和苯二氮卓類藥物（benzodiazepines，BZ）可能會促進腦病的發(fā)生和抗BZ治療SE的作用，使病情加劇惡化[14]。目前治療DS的方案有許多。對癥支持治療患者的步態(tài)、行為異常，營養(yǎng)不良，及防止癲癇復(fù)發(fā)等[15]。典型的藥物治療包括BZ、丙戊酸和四丁醇，療效不很確切[16]。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)治療DS的新藥。

4.2 DS新的治療藥物

DS在成年期的預(yù)后取決于癲癇發(fā)作是否得到控制，這與患者的生活質(zhì)量密切相關(guān)。癲癇發(fā)作的嚴重程度和SE的頻率可預(yù)測神經(jīng)認知預(yù)后。丙戊酸、氯巴嗪、溴化物、托吡酯和生酮飲食是DS的傳統(tǒng)療法。除上述治療方法外，關(guān)于司替戊醇、大麻二酚等新型藥物的研究也在增加。

4.2.1 司替戊醇 司替戊醇為新型抗癲癇藥物，已被批準為丙戊酸和氯巴嗪的輔助治療藥物，它降低DS患者癲癇發(fā)作的頻率，與其他抗癲癇藥物相比，在結(jié)構(gòu)上它充當一個變構(gòu)的調(diào)制器，調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA)受體，可能增強GABA的抑制神經(jīng)傳遞作用和增強BZ作用[17]。該藥起始劑量15～20 mg/(kg·d），2～4周加至目標劑量50 mg/(kg·d），兒童最大劑量可用至100 mg/(kg·d)，不良反應(yīng)主要有嗜睡、疲勞、共濟失調(diào)，食欲減低，肝損害等，應(yīng)用時應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)及肝功能[3]。

4.2.2 大麻二酚 大麻素受體、內(nèi)源性大麻素和負責其生物合成和降解的酶構(gòu)成內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。近幾十年來，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)作為多種病理條件下的潛在治療靶點引起廣泛的關(guān)注。它涉及幾個眾所周知的生理過程，如能量平衡、食欲刺激、血壓、疼痛調(diào)節(jié)、胚胎發(fā)生、惡心和嘔吐控制、記憶、學習和免疫反應(yīng)等。在病理條件下，它在某些疾病的發(fā)展中發(fā)揮保護作用。因此，有報道稱，內(nèi)源性大麻素水平的變化可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化，及厭食癥和腸易激綜合癥[18]。美國食品和藥物管理局批準了一種用于治療2歲以上患者Lennox-Gastaut綜合征和DS發(fā)作的大麻二酚口服溶液的標準化配方[19]。起始劑量2～5 mg/(kg·d），根據(jù)發(fā)作及耐受情況最大劑量25 mg/(kg·d），不良反應(yīng)主要包括困倦、乏力、腹瀉、厭食等[3]。

4.2.3 芬氟拉明 芬氟拉明是一種安非他命衍生物，最初是作為一種食欲抑制劑開發(fā)出來，具有5-羥色胺的作用機制。臨床觀察有潛在抗癲癇活性，結(jié)合這些患者的遺傳檢查，可以猜想芬氟拉明DS的癲癇發(fā)作的假設(shè)。這一假設(shè)在斑馬魚模型中得到成功評估，并促成芬氟拉明開始用于治療兒童Dravet綜合征發(fā)作的第三階段試驗。試驗的初步結(jié)果表明，芬氟拉明可能是治療DS的一種高效、耐受性好的治療方法[20]。推薦劑量0.12～0.90 mg/(kg·d），其應(yīng)用效果及不良反應(yīng)等尚未明確[3]。

4.2.4 N-乙酰-5-甲氧基色胺 除癲癇癥狀外，DS患者中睡眠問題也很常見。有研究顯示75%的DS患者均存在睡眠障礙，主要表現(xiàn)為日間嗜睡和夜間清醒，夜間清醒可使大腦神經(jīng)疲憊，也會增加癲癇的發(fā)作頻率[21]。N-乙酰-5-甲氧基色胺可有效地改善兒童患者的睡眠障礙，從而減少癲癇發(fā)作的頻率[22]。

此外，臨床專家正在測試包括血清素系統(tǒng)和遺傳調(diào)節(jié)在內(nèi)的具有獨特作用機制和治療靶點的新治療方案[15]。

5 總結(jié)

DS的早期診療仍沒有明確的診斷標準和治療方案，尚需大量的研究。而smMIP的檢測方法和司替戊醇、大麻二酚等新型藥物的敏感性和特異性還需進一步研究和證實。對DS的早期診斷和新的治療藥物的研究，使更多醫(yī)務(wù)人員更加深入了解此病，從而為DS患者帶來福音。