耿 穎

(湖南省腦科醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410007)

胃癌是僅次于肺癌居各種惡性腫瘤死因第2位的消化道惡性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)，中、晚期胃癌經(jīng)手術(shù)切除或者放、化療等方案治療后，其5年生存率仍低于20%，但是早期胃癌手術(shù)的5年生存率高達(dá)90%[1]。故早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有助于改善預(yù)后、提高胃癌患者的生存率。有報(bào)道表明，胃癌前疾病具有可逆性，早期篩查并識(shí)別胃癌前病變對(duì)降低胃癌的發(fā)病率及病死率至關(guān)重要[2-3]。血清學(xué)指標(biāo)是一種無(wú)創(chuàng)的檢查方式，通過(guò)檢測(cè)血清學(xué)指標(biāo)的水平可早期評(píng)估胃黏膜的疾病狀態(tài)，進(jìn)而篩查出胃癌前病變患者這一高危人群。同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代謝途徑的中間代謝產(chǎn)物，在肝癌、食管癌、前列腺癌等惡性腫瘤患者的血清中呈高表達(dá)水平，而高水平Hcy也可增加胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)缺乏葉酸、維生素B12輔酶也可能與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5]。本研究檢測(cè)并比較了胃癌及胃癌前疾病中血清Hcy、葉酸及維生素B12的表達(dá)變化，并分析了不同臨床病理特征胃癌患者表達(dá)的差異，旨在探討3種指標(biāo)在胃癌診斷中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2014年1月—2016年8月我院收治的100例經(jīng)胃鏡及組織病理學(xué)檢查確診為胃癌的患者作為胃癌組，其中男57例，女43例；年齡39～75(54.26±11.38)歲；TNM Ⅰ期11例，Ⅱ期36例，Ⅲ期39例，Ⅳ期14例；腫瘤浸潤(rùn)深度早期41例，進(jìn)展期59例；胃竇部癌28例，胃體部癌35例，胃賁門部癌37例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移71例；高分化39例，中分化27例，低分化34例。選擇同期100例胃良性病變患者為癌前病變組，其中男54例，女46例；年齡36～78(56.91±9.55)歲；糜爛性胃炎41例，胃息肉25例，胃潰瘍34例。胃癌組和癌前病變組患者均排除納入研究前近2周內(nèi)接受過(guò)H2受體拮抗劑或者質(zhì)子泵抑制劑等藥物治療者，心功能不全者，肝、腎功能障礙者，近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)可能引起Hcy水平升高的藥物如利尿藥、抗癲癇藥等治療者，合并有嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重硬皮病等可能影響本研究結(jié)果疾病的患者，合并有其他惡性腫瘤者。并于同期隨機(jī)選取200例健康體檢者為對(duì)照組，其中男103例，女97例；年齡42～75(53.82±12.24)歲。3組患者的性別、年齡等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。具有可比性。

1.2方法 對(duì)所有受試對(duì)象分別于清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，以2 000 r/min的速度離心10 min，收集上清液置于-70 ℃的環(huán)境下保存留待檢測(cè)。采用循環(huán)酶法測(cè)定血清Hcy水平，檢測(cè)儀器為日立7600-120DPP模塊式大型全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)試劑購(gòu)于北京九強(qiáng)公司；采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清葉酸、維生素B12水平，檢測(cè)儀器為羅氏E601，檢測(cè)試劑為配套試劑，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書上的要求進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。比較3組血清Hcy、葉酸及維生素B12水平變化，分析胃癌組不同臨床病理特征患者表達(dá)的差異。

2 結(jié) 果

2.13組血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 3組血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。胃癌組、癌前病變組的血清Hcy水平均高于對(duì)照組，葉酸及維生素B12水平均低于對(duì)照組，且胃癌組血清Hcy水平高于癌前病變組，葉酸及維生素B12水平低于癌前病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 3組血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05;②與癌前病變組比較，P<0.05。

2.2不同胃癌臨床病理特征血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 胃癌組Ⅲ+Ⅳ期患者的Hcy水平高于Ⅰ+Ⅱ期，進(jìn)展期Hcy水平高于早期，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的Hcy水平高于無(wú)轉(zhuǎn)移者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；葉酸、維生素B12的表達(dá)與性別、年齡、TNM分期、腫瘤浸潤(rùn)深度、病變位置、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分化程度無(wú)關(guān)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 不同胃癌臨床病理特征血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較

3 討 論

胃癌是臨床常見的胃腸道惡性腫瘤，由于早期缺乏特異性的臨床癥狀，很多患者在被確診時(shí)已接近中、晚期，從而失去了最佳的治療時(shí)機(jī)[6-7]。胃鏡聯(lián)合病理檢查是目前診斷“胃癌”的金標(biāo)準(zhǔn)，但是胃鏡的檢查過(guò)程較為痛苦，患者難以接受，并且費(fèi)用高昂，尤其不適用于有心腦血管疾病的患者以及兒童[8]。胃癌的發(fā)生是一個(gè)多因素介導(dǎo)的多步驟過(guò)程，病理學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[9]，胃潰瘍、胃息肉等胃癌前病變?cè)诙嘁蛩氐挠绊懴驴蛇M(jìn)展為胃癌。目前，關(guān)于胃癌的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但是胃癌前病變是一個(gè)可逆的過(guò)程，早期對(duì)胃黏膜的疾病狀態(tài)識(shí)別，進(jìn)而篩檢出胃癌前病變，對(duì)降低胃癌的發(fā)病率及死亡率具有重要意義。目前，我國(guó)對(duì)胃癌患者的早期發(fā)現(xiàn)主要依賴于機(jī)會(huì)性篩查，但是，對(duì)于胃癌前病變還缺乏相關(guān)的血清學(xué)檢查指標(biāo)。因此，尋找靈敏度好、準(zhǔn)確性高的血清學(xué)指標(biāo)早期篩查癌前病變這一高危人群，并進(jìn)一步采取干預(yù)措施延緩甚至防止病情進(jìn)展至胃癌至關(guān)重要。

Hcy是一種含硫氨基酸，主要經(jīng)肉類、乳類等蛋白質(zhì)食物中的蛋氨酸經(jīng)去甲基后轉(zhuǎn)化合成，并在葉酸及維生素B12等輔酶的作用下，通過(guò)再甲基化以及轉(zhuǎn)硫化的途徑進(jìn)行代謝。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy硫內(nèi)酯的形成及其毒性與細(xì)胞發(fā)生癌性病變密不可分，Hcy硫內(nèi)酯可使惡性腫瘤細(xì)胞不斷增殖[10]。已有研究證實(shí)，Hcy在乳腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，但是其在胃癌中表達(dá)情況的相關(guān)研究尚不足[11-12]。葉酸在核苷酸合成以及一碳基團(tuán)的甲基化反應(yīng)中起到重要載體的作用，葉酸缺乏可引起DNA異常甲基化，干擾DNA的合成和修復(fù)，進(jìn)而對(duì)基因的完整性及穩(wěn)定性形成破壞，使腫瘤抑癌基因的表達(dá)降低，并最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)，同時(shí)機(jī)體內(nèi)的葉酸，特別是N5-甲基四氫葉酸合成不足，可阻礙蛋氨酸循環(huán)，造成Hcy水平升高[13]。有研究認(rèn)為，體內(nèi)保證足夠的葉酸水平可對(duì)機(jī)體形成保護(hù)作用，而異常甲基化則在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有重要作用[14]。維生素B12在人體的生理功能中有重要作用，它可作為甲基轉(zhuǎn)移酶中的類輔助因子而參與蛋氨酸的合成，并有利于葉酸在細(xì)胞內(nèi)的存儲(chǔ)，如果機(jī)體內(nèi)缺乏維生素B12，可明顯減少葉酸在肝臟內(nèi)儲(chǔ)存的含量[15-16]。可見Hcy、葉酸及維生素B12三者之間存在密切關(guān)系，葉酸和維生素B12缺乏可導(dǎo)致Hcy水平明顯降低。關(guān)于Hcy、葉酸及維生素B12在胃癌及胃癌前病變中的表達(dá)情況，目前相關(guān)的研究相對(duì)較少。

本研究結(jié)果顯示，胃癌組、癌前病變組的血清Hcy水平均高于對(duì)照組，葉酸及維生素B12水平均低于對(duì)照組，并且胃癌組血清Hcy水平高于癌前病變組，葉酸及維生素B12水平低于癌前病變組，提示胃癌患者Hcy水平明顯升高，葉酸及維生素B12水平明顯降低，可作為早期鑒別胃癌及癌前病變的重要指標(biāo)，臨床有重要的參考價(jià)值。惡性腫瘤細(xì)胞的分裂、增殖速度較快，在核酸的形成過(guò)程中需要更多的葉酸及維生素B12作為輔酶參與，繼而造成體內(nèi)的葉酸及維生素B12含量相對(duì)不足，并間接影響了蛋氨酸的循環(huán)速度；同時(shí)胃癌患者的吸收和消化功能較差，以致于葉酸的攝入量不足而導(dǎo)致絕對(duì)含量下降，影響了蛋氨酸的循環(huán)并使血液中的Hcy聚集[17]。Lee等[18]研究顯示，機(jī)體內(nèi)葉酸的缺乏可抑制CD8+T細(xì)胞的增殖，致使機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力下降，葉酸降低與胃癌的發(fā)生有密切關(guān)系。本研究結(jié)果還顯示，Ⅲ+Ⅳ期胃癌患者的Hcy水平高于Ⅰ+Ⅱ期，進(jìn)展期胃癌患者Hcy水平高于早期，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的Hcy水平高于無(wú)轉(zhuǎn)移者，上述結(jié)果提示Hcy與TNM分期、胃癌浸潤(rùn)的深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示通過(guò)檢測(cè)Hcy可評(píng)估胃癌的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。而葉酸、維生素B12與各臨床病理特征無(wú)明顯關(guān)系，提示葉酸、維生素B12尚不能作為評(píng)估胃癌患者病情的指標(biāo)，其在胃癌發(fā)病機(jī)制中的作用需進(jìn)一步研究。

綜上所述，Hcy、葉酸及維生素B12可作為早期鑒別診斷胃癌及其癌前病變的重要指標(biāo)，并且Hcy可作為評(píng)估胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程的重要指標(biāo)。上述結(jié)果也提示，對(duì)于胃癌前病變的患者以及胃癌切除術(shù)后的患者，適時(shí)補(bǔ)充葉酸及維生素B12，對(duì)延緩患者病情、改善預(yù)后具有重要意義。