蔡巖巖，李玲玉

(河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

全球糖尿病患病率估測(cè)顯示，2型糖尿病在全球范圍內(nèi)普遍流行，預(yù)計(jì)將從2013年的3.82億逐漸增加到2035年的5.92億,與此相關(guān)的并發(fā)癥如腎病病變也將隨之上升[1]。據(jù)調(diào)查，糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)在糖尿病人群中的發(fā)生率為20%～40%，目前已成為終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因[2]。DN是糖尿病嚴(yán)重的微血管的并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。 很多研究[3-4]顯示，DN的發(fā)病機(jī)制與足細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。蛋白尿不僅是DN的病理產(chǎn)物，還是影響DN進(jìn)展的重要的危險(xiǎn)因子。目前，降低DN Ⅲ期微量蛋白尿首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ACEI/ARB)類藥物，但對(duì)于DN Ⅳ期大量蛋白尿的治療效果并不理想[5]。雷公藤多苷片是從衛(wèi)茅科雷公藤屬植物雷公藤的根部提取的一種中藥制劑，雷公藤甲素及二萜類化合物是雷公藤多苷的主要活性物質(zhì)。研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷片有“中草藥類激素”之稱，具有保護(hù)足細(xì)胞、抗炎、抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖、減輕腎損傷等作用。筆者將近年來雷公藤多苷片治療DN的研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床治療運(yùn)用

1.1 單 藥

DN的早期臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿。蛋白尿是腎小球高濾過的結(jié)果，大量的蛋白尿可加速DN的進(jìn)展。很多研究表明，單獨(dú)用雷公藤可降低DN蛋白尿、提高內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)等。徐光標(biāo)等[8]將72例DN患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予常規(guī)一體化治療，控制血糖(視病情給予口服降糖藥或胰島素)，血壓異常者給予鈣拮抗藥類的降壓藥；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予雷公藤多苷片20 mg,tid，持續(xù)4周，以后每周減原量的10%，減至10～20 mg/d 維持治療，療程6個(gè)月。結(jié)果顯示：治療組患者Ccr表達(dá)升高、蛋白排泄率(UAER)、Ccr改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。與此類似的研究[9]中，對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組給予雷公藤多苷片(20 mg，tid,持續(xù)4周，以后每周減原量的10%，減至10～20 mg/d維持治療，療程6個(gè)月)，結(jié)果顯示雷公藤多苷片可明顯降低尿微量白蛋白/尿肌酐(mAlb/Cr)、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、尿單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，提高Ccr。臨床研究[10-11]顯示，給DN患者雷公藤多苷片20 mg，tid，治療3個(gè)月后，24 h尿蛋白定量明顯降低，腎功能有所改善。藥理學(xué)研究[12]顯示雷公藤多苷片的作用機(jī)制是其抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-rB的活性，因NF-rB與免疫炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)密切相關(guān)，從而可降低Hs-CRP，抑制上皮細(xì)胞MCP-1的合成，減少蛋白的排泄，減輕腎損傷。

1.2 聯(lián)合用藥

1.2.1 聯(lián)合ACEI/ARB

黃靜等[10]的Mate分析共納入13個(gè)隨機(jī)組和半隨機(jī)組對(duì)照試驗(yàn)，1 191例DN患者，對(duì)比雷公藤多苷片(60 mg/d)聯(lián)合ACEI/ARB(1～2片/d)與單獨(dú)用ACEI/ARB的療效。結(jié)果顯示：聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組[OR=4.32，95% CI(2.77，6.46)]；聯(lián)合用藥治療1個(gè)月后，血清清蛋白升高率、24 h尿蛋白定量下降率均高于單獨(dú)應(yīng)用 ACEI/ARB。涂傳發(fā)等[13]使用雷公藤多苷片1.5 mg/(kg·d)，分3次服用，聯(lián)合替米沙坦治療4周；周美蘭等[14]使用雷公藤多苷片(20 mg，tid)聯(lián)合纈沙坦治療DN 3個(gè)月；王麗[15]使用雷公藤多苷片(0.5 mg/kg，tid)聯(lián)合貝那普利治療2周，結(jié)果均提示：聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單獨(dú)使用ACEI/ARB。此外，趙瑛瑛等[16]給DN大鼠實(shí)驗(yàn)組以雷公藤多苷片5 mg/(kg·d) 聯(lián)合厄貝沙坦50 mg/(kg·d)，對(duì)照組給予厄貝沙坦50 mg/(kg·d)，治療8周，結(jié)果：治療組24 h尿蛋白、尿素氮、血肌酐下降率均優(yōu)于對(duì)照組。作用機(jī)制是雷公藤多苷通過上調(diào)足細(xì)胞nephrin和podocin mRNA和蛋白的表達(dá)，維持腎小球?yàn)V過屏障結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性、完整性，從而減少蛋白尿?？傊?，雷公藤多苷片與ACEI/ARB聯(lián)合使用，作用優(yōu)于獨(dú)用ACEI/ARB。

1.2.2 聯(lián)合黃葵膠囊

劉愛等[17]將觀察組給予雷公藤多苷片(20 mg，tid)聯(lián)合黃葵膠囊(2.5 g，tid)，對(duì)照組給予雷公藤多苷片(20 mg，tid)，治療8周，結(jié)果觀察組總有效率(95.0%)高于對(duì)照組(75.0%)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2015年高飛[18]的Mate分析中，共納入 5項(xiàng)黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片(試驗(yàn)組)對(duì)比單用雷公藤多苷片(對(duì)照組)治療DN 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì) 400例患者，Meta 分析結(jié)果表明：試驗(yàn)組有效率、24 h尿蛋白定量值明顯高于對(duì)照組。另有兩項(xiàng)研究[19-20]也表明雷公藤多苷片聯(lián)合黃葵膠囊比單用雷公藤多苷片治療DN的效果更佳。此外，徐小君等[20]認(rèn)為雙倍劑量的雷公藤多苷片(40 mg，tid，治療4周，減為20 mg，tid)聯(lián)合黃葵膠囊治療8周，總有效率(85.71%)明顯高于對(duì)照組(68.25%)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且未見肝功能損害。黃葵膠囊為中成藥制劑，主要成分是從黃蜀葵花中提取的總黃酮，具有清熱除濕、消腫解毒的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[21]顯示，黃蜀葵總黃酮具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。DN的發(fā)病與炎癥有密切關(guān)系，炎癥可作為代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)等其他機(jī)制的下游環(huán)節(jié)，促進(jìn)DN的進(jìn)展[22-23]。研究[24]表明，黃葵膠囊可通過抗炎、降低腎間質(zhì)細(xì)胞的浸潤來發(fā)揮降低蛋白尿、改善腎功能的作用。因此，筆者認(rèn)為：雷公藤多苷片、黃葵膠囊均為中藥提取物，均有抗炎作用，可改善腎小球炎性反應(yīng)，兩者聯(lián)合治療DN可起到協(xié)同作用，可推廣至其他類型的腎炎治療。

1.2.3 聯(lián)合中藥方

呂柳柳等[25]將54例DN患者隨機(jī)分為對(duì)照組(給予雷公藤多苷片 20 mg， tid)和治療組(在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加上腎消湯，處方：黃芪30 g，丹參20 g，山藥15 g，白花蛇舌草12 g，益母草5 g，金櫻子15 g，焦山楂15 g，荔枝核15 g，芡實(shí)20 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g)，治療12周，結(jié)果：治療組24 h尿蛋白定量下降優(yōu)于對(duì)照組，腰酸、頭暈等癥狀較對(duì)照組改善顯著，肝損害等副作用減少。薛黎明等[26]認(rèn)為雷公藤多苷片[1 mg/( kg·d) ，tid)]聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血方(積雪草、生黃芪、菟絲子各30 g，水蛭、大黃各6 g，生地黃15 g)治療DN 4期，可明顯降低24 h尿蛋白定量、降低血肌酐，減少癥候積分，延緩腎功能的進(jìn)展，減少獨(dú)用雷公藤多苷片的毒副作用。與此類似的研究[27]也表明中藥湯劑聯(lián)合雷公藤多苷片治療DN效果顯著，可使DN模型大鼠的腎小球基底膜病變減輕，足細(xì)胞融合減輕。DN屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“水腫”等范疇，主要病機(jī)是陰虛為本、燥熱為標(biāo)。瘀血是糖尿病發(fā)病的重要病機(jī)，因此活血化瘀是治療糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵。腎消湯中的君藥黃芪有補(bǔ)氣健脾、利水消腫等功效，金櫻子有固精縮尿、益肝腎明目的功效，積雪草、水蛭有活血化瘀的功效，大黃有活血解毒的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、水蛭及其配方含藥血清具有抑制大鼠系膜細(xì)胞增殖的作用，可下調(diào)經(jīng)LPS 誘導(dǎo)系膜細(xì)胞增殖后MMP-2 mRNA、NF-KB的表達(dá)水平[28]；黃芪多糖可抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，從而改善腎間質(zhì)纖維化，減緩腎功能的進(jìn)展[29]；黃芪皂苷可降低DN大鼠的24 h UTP、BUN、Scr，改善腎臟病理學(xué)改變[30]。與此相似的研究[31-32]很多，均表明黃芪治療DN療效顯著?？傊?，雷公藤多苷片配合中藥治療DN療效顯著，減少了藥物副作用。

1.3 配合腹膜透析

雷公藤多苷片對(duì)于DN終末期的患者也有一定的療效。郭嘉鴻[33]將76例DN終末期患者隨機(jī)分為對(duì)照組(單純給予腹膜透析)和治療組(腹膜透析+雷公藤多苷片 20 mg ，tid)，治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)：治療組24 h尿蛋白定量明顯下降，治療前(3.43±1.52)g，治療后(1.23±1.67)g；血清蛋白上升，治療前 (30.26±3.50)g，治療后(36.18±4.20)g；尿量增加，治療前 (852.0±15.7)mL，治療后(915.0±16.3) mL ，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組無明顯變化。結(jié)果表明：雷公藤多苷片配合腹膜透析可顯著降低DN患者蛋白尿，升高血清蛋白。

2 副作用與防治措施

雷公藤多苷片在治療紫癜性腎炎、紅斑性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白塞氏三聯(lián)癥等疾病中療效顯著[34-35]，但也有不良反應(yīng)，主要涉及消化系統(tǒng)(腹痛、惡心、肝損害等)、血液系統(tǒng)(白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)下降等)、生殖系統(tǒng)(月經(jīng)紊亂、性功能減退)等[36]。研究表明[8,12]，雷公藤多苷片導(dǎo)致的肝損害，在給予保肝藥物或者停藥后可好轉(zhuǎn)。徐小君等[18]認(rèn)為以雙倍劑量雷公藤聯(lián)合黃葵膠囊治療DN可使肝損害減少。諸多研究表明：中藥可減少雷公藤多苷片的不良反應(yīng)，金錢草提取物[37]可降低雷公藤多苷片[8-9,12-14,17-19]肝損傷模型小鼠的血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的活性，從而減少雷公藤多苷片對(duì)肝臟的損害；刺蒺藜[38]可降低小鼠Caspase-3 表達(dá)水平，抑制肝細(xì)胞凋亡，使血清AST、ALT水平明顯降低，從而減少肝損害。另外，中醫(yī)辨證治療也可以減輕雷公藤制劑的毒副作用，如配伍生地黃、熟地黃等可對(duì)抗肝腎損害；配合健脾和胃類中藥黨參、陳皮等可減輕消化道反應(yīng)；配合黃芪可治療白細(xì)胞減少；配合甘草及有甘草組成的復(fù)方可不同程度地降低黃體生成素、促卵泡激素，對(duì)抗生殖毒性等[27]。

3 小 結(jié)

本文綜述了雷公藤多苷片治療DN在減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展方面的研究，表明了雷公藤多苷片聯(lián)ACEI/ARB、中成藥黃葵膠囊，以及中藥方治療DN臨床療效更顯著，且可減少雷公藤多苷片的毒副作用。筆者認(rèn)為，雷公藤多苷片治療DN可在臨床上進(jìn)一步推廣。