高曉函 溫 潔 馬 龍 陳紹水

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東濱州 256600

肺癌是最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率近年來仍呈上升趨勢。全球范圍內(nèi)每年約169 萬人死于肺癌，其中被確診為非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）的患者占80%。此外，約25%的NSCLC 患者于疾病過程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（brain metastasis，BM），多為吸煙的男性腺癌病患，且5 年生存率低于5%[1]。腦轉(zhuǎn)移是肺外復(fù)發(fā)的常見部位，不僅嚴重威脅患者生命、降低生活質(zhì)量，更是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素。目前尚無有效預(yù)防措施。雖然腦轉(zhuǎn)移為血運轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，但采取傳統(tǒng)化療仍療效有限。全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）、立 體 定 向 照 射 手 術(shù)（stereotacticradiosurgery，SRS）、三維適行放射治療（Three dimensional conformal RT，3D-CRT/3DRT）及外科手術(shù)雖可導(dǎo)致晚期認知障礙，依然為主要治療手段。隨著當(dāng)代分子科技的發(fā)展，NSCLC 不再局限于病理分型，更是擴展至分子分型，并以此為依據(jù)指導(dǎo)治療。多項研究及臨床試驗證明，靶向治療及免疫治療可使NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者獲益更加。明確病理及分子類型，合理制定方案才是行之有效的治療手段?，F(xiàn)本文將闡述NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的最新治療進展及觀點。

1 顱腦放療

因化療藥難以通過血腦屏障（blood brain barrier，BBB），長久以來WBRT 一直為腦轉(zhuǎn)移的標準治療方案。一項臨床病例研究提出了“WBRT 可引起遠隔效應(yīng)（abscopal effect）”這一理念，即局部照射后靶區(qū)外遠處實體瘤的退行效應(yīng)。具體機制目前尚未明確，但研究者認為腫瘤細胞經(jīng)照射后可誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，激活多種抗原提呈細胞引起免疫應(yīng)答。因此WBRT 不僅作用于照射靶區(qū)內(nèi)腫瘤細胞，也可“穿越”BBB 作用于遠處實體瘤，使之縮小降期[2]。雖然大量臨床隨機實驗證明WBRT 可將NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延長至2 ～5 個月[3]，但因極易誘發(fā)顱內(nèi)高壓、導(dǎo)致認知功能障礙、無法提高局部照射劑量等缺陷備受爭議。此外，一項腦轉(zhuǎn)移瘤治療后生存質(zhì)量的研究指出，相較于單一對癥支持治療，WBRT 在提高生存質(zhì)量及延長生存期方面并無優(yōu)勢，甚至部分患者病情仍可進展[4]。近年來SRS 逐漸成為不可替代的治療方式。SRS 可將高能射線準確定位于局部病灶，以減少對周圍正常腦組織的損害，并降低了多種急、慢性副反應(yīng)的發(fā)生率。一項臨床研究將原發(fā)灶切除術(shù)后腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者隨機分組，分別接受單一SRS 或WBRT。WBRT 組患者健康相關(guān)生活質(zhì)量評分低且總生存期（overall survival，OS）更短。而SRS 組患者不僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能損傷小且生活質(zhì)量評分更為理想[5]。對于無手術(shù)指征的患者，SRS 可較WBRT 更早2 ～3周行序貫化療。同時SRS 的適應(yīng)證也有部分拓寬，既往常用于腦轉(zhuǎn)移灶總數(shù)為2 ～4 個的患者，現(xiàn)經(jīng)研究證實，總數(shù)為5 ～10 個的患者行單一SRS 后，OS 未見明顯降低[6]。由此可知，對于腦轉(zhuǎn)移灶總數(shù)≤10 個的患者，單一SRS 即可獲益，即使總數(shù)＞10個，療效也并不遜色于WBRT[1]。此外，腦轉(zhuǎn)移灶最大徑＜6mm 的患者，單一SRS 的局灶控制率極近100%，直徑＜10mm 的患者單一SRS 也可有效延長OS[7]。3DRT 通過CT 成像技術(shù)三維重建腫瘤結(jié)構(gòu)，精確度高，但極易引起腦神經(jīng)損傷、癲癇、放射性腦壞死等不良反應(yīng)。故不常單獨用于NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的治療。近年來，WBRT+3DRT 及WBRT+SRS的聯(lián)合治療方式備受矚目。一項臨床研究[1]做出了相關(guān)統(tǒng)計，其中3DRT+WBRT 73 例，SRS+WBRT 73 例。對比兩組的放療療效可知，腦轉(zhuǎn)移灶總數(shù)≤2，3DRT+WBRT 與SRS+WBRT 的療效相近，1 年生存率分別為56%、67%；總數(shù)≥3，SRS+WBRT 療效明顯優(yōu)于3DRT+WBRT，1 年生存率分別為68%、41%。但SRS+WBRT 僅在控制中樞系統(tǒng)癥狀方面有優(yōu)勢，甚至可降低患者OS[8]。更有研究指出，SRS+WBRT 增加了患者治療后第4 個月學(xué)習(xí)與認知能力下降的風(fēng)險[9]。

2 全身化療

晚期肺癌的全身化療歷經(jīng)40 余年洗禮，已奠定了含鉑類二聯(lián)用藥的地位。但由于BBB 的客觀存在及化療藥分子量大、易與白蛋白結(jié)合等主觀因素，造成了化療藥難以通過BBB 發(fā)揮抗腫瘤作用的窘迫局面。為了跨越BBB 的阻攔，鞘內(nèi)注射化療藥（intrathecal chemotherapy，ITC）也不失為一種可行的方案。有研究者曾聯(lián)合貝伐單抗與培美曲塞對NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者行ITC 治療，結(jié)果表明，對比傳統(tǒng)靜脈化療，ITC 療法可將患者mOS 延長至6 個月并可提高局部藥物濃度[10]?？傊跊]有配伍禁忌的前提下ITC 療法也可使患者獲較大生存收益。替莫唑胺常用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤的治療，并不為NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的一線用藥，目前認為替莫唑胺對腦轉(zhuǎn)移瘤也有一定療效。有研究指出，替莫唑胺聯(lián)合WBRT 較單一WBRT 可提高NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）。雖無確切證據(jù)證明應(yīng)用替莫唑胺可有效延長OS，但可降低對認知能力的損害。

3 EGFR-TKI

在亞洲，高達60%的NSCLC 患者存在EGFR的激活突變，這類患者腦轉(zhuǎn)移的初診檢出率約為24%，若進展期未曾規(guī)律應(yīng)用靶向藥，甚至可高達48%[11]。EGFR 絡(luò)氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是針對EGFR 基因突變的特異性靶向藥，相較于傳統(tǒng)放、化療可有效延緩NSCLC 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病情進展[12]?；颊咴诳诜翘婺?50mg/d 后，測得吉非替尼的血腦屏障滲透率為（1.3±0.7）%。但即使口服吉非替尼的劑量達500mg/d，腦脊液中的藥物濃度也未能達到抑制腫瘤生長的標準，若繼續(xù)加大劑量則極易引起T790M 耐藥基因突變[13]。同為一代EGFR-TKI的厄洛替尼，其血腦屏障滲透率為2%～4%，略高于吉非替尼，并可降低EGFR 的自磷酸化，在腦轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生蓄積效應(yīng)。已被評定為部分緩解（Partial Response，PR）的患者其厄洛替尼血腦屏障滲透濃度為35ng/mL，明顯高于處于進展期的患者（16ng/mL）[14]。一項回顧性研究招募了25 名NSCLC 軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者，隨機分為兩組，分別服用厄洛替尼或吉非替尼，結(jié)果顯示，厄洛替尼組季細胞轉(zhuǎn)化率明顯高于吉非替尼組（64.3% vs 9.1%）[15]。多項Ⅱ期臨床試驗證明，厄洛替尼應(yīng)用于未曾接受EGFR-TKI 治療的患者，即使后續(xù)治療中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，也可將其中位無進展生存期（median progress free survival，mPFS）延長至5.8 ～14.5 個月；mOS 延長至15.9 ～22.9個月；中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀反應(yīng)率（CNS objective response rate，CNS ORR）可達55%～89%[1，16]。以阿法替尼為代表的二代EGFR-TKI 不僅能抑制突變型EGFR 也可抑制野生型EGFR。LUX-Lung3 證實了阿法替尼較全身化療可有效延長患者無進展生存期（progress free survival，PFS），分別為11.1、5.4個月。LUX-Lung6 研究也得出了同樣的結(jié)論，更深入進行了亞組分析，阿法替尼聯(lián)合顱腦放療較未行放療的患者PFS 獲益更佳。綜合這兩項研究，雖然阿法替尼使患者PFS 明顯延長，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)病情進展率與全身化療相比并無顯著差異（21.4% vs 27.8%）[17]。一般來說，在服用一、二代EGFR-TKI 9 ～14 個月后，約49%～63%的患者被檢測出T790M 耐藥基因突變[18-19]。以奧希替尼為代表的三代EGFR-TKI 可通過特異性與T970M 受體結(jié)合從而阻斷常見敏感突變，并擁有更優(yōu)越的中樞神系統(tǒng)滲透率[20]。AURA3 試驗[21]招募了419 名T790M突變的NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者，并以2：1 的比例隨機分組，分別接受奧希替尼靶向治療或培美曲塞聯(lián)合鉑類化療。奧希替尼組中樞神經(jīng)系統(tǒng)總緩解率（CNS overall remission rate，CNS ORR）為70%，而化療組僅為31%。CNS mPFS 分別為11.7、5.6 個月。總體來說，奧希替尼與化療相比，患者腦轉(zhuǎn)移灶新發(fā)率更低（16% vs 32%）。亞組分析可知，奧希替尼組中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)反應(yīng)時間（CNS duration of response，CNS DoR）較化療組更長（8.9個月 vs 5.7個月）。本實驗中有14 名患者同時接受了顱腦放療，其CNS ORR 較未接受者更加可觀，但因納入樣本含量較小，暫不考慮實際意義。此外伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無論之前是否接受過顱腦放療，在口服奧希替尼后6.1 周即可觀察到緩解。FLAURA 研究[22]結(jié)果顯示，奧希替尼組88%的患者CNS DoR ≥6個月，完全緩解率（complete response rate，CRR）為18%，而吉非替尼組及厄洛替尼組均無患者達到CR。

4 EGFR-TKI聯(lián)合顱腦放療

一項回顧性多機構(gòu)統(tǒng)計了共351 例NSCLC 腦轉(zhuǎn)移病例，其中131 名采取EGFR-TKI+SRS、WBRT治 療，120 名 采 取WBRT+EGFR-TKI 治 療，100 名采取SRS+EGFR-TKI 治療。統(tǒng)計結(jié)果顯示，EGFRTKI+SRS、WBRT 組最易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（66%EGFRTKI vs 35%WBRT and 44%SRS），但 卻 不 易 表 現(xiàn)出臨床癥狀（12%EGFR-TKI vs 51%WBRT and 49%SRS）。WBRT+EGFR-TKI 組較其他兩組預(yù)后不良（75%WBRT vs 59%EGFR-TKI and 52%SRS），腦轉(zhuǎn)移灶總數(shù)易進展至10 個以上，且病情進展至IV 期幾率更大（91%EGFR-TKI and 92%WBRT vs 80%SRS）。SRS+EGFR-TKI 組腦轉(zhuǎn)移的癥狀最明顯，且轉(zhuǎn)移灶直徑＞1cm。相反，EGFR-TKI+SRS、WBRT 組臨床癥狀不明顯，轉(zhuǎn)移灶直徑多＜1cm。由此可知，過早應(yīng)用EGFR-TKI 或過晚應(yīng)用顱腦放療都會導(dǎo)致OS 大幅減低。因過早應(yīng)用EGFRTKI 可延遲或完全不予采取對腦轉(zhuǎn)移灶的直接治療，藥物累積毒性和產(chǎn)生耐藥等不利預(yù)后因素便隨之出現(xiàn)。三組患者的mOS 分別為25、31、47 個月；2 年OS 分 別 為51%、62%、78%[1]。SRS+EGFRTKI 組與WBRT+EGFR-TKI 組較EGFR-TKI 組更能延長患者的mOS，這種先顱腦放療后靶向治療的模式可通過破壞BBB 增加EGFR-TKI 的滲透率從而延緩顱腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展使患者獲得更加理想的預(yù)后。

5 ALK-TKI

約5%的NSCLC 患者可檢測到間變淋巴瘤 激 酶 融 合 基 因（anaplastic lymphoma kinase，ALK）易位，多為中位年齡在52 歲的男性[23]。以克唑替尼為代表的第一代ALK 基因抑制劑（anaplasticlymphoma kinase inhibitor，ALK-TKI）雖然已使得患者收獲了可觀預(yù)后，但因血腦屏障滲透率較低易導(dǎo)致此類群體發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病情進展?，F(xiàn)多與WBRT、SRS 等聯(lián)合，這種局部與全身聯(lián)合的治療方式可有效延長患者OS。一項多機構(gòu)回顧性分析指出，尚未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移就已服用克唑替尼的患者與確診腦轉(zhuǎn)移后服用克唑替尼的患者相比OS 明顯降低（28.4 個月 vs 54.8 個月），且中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展情況相當(dāng)，平均顱內(nèi)PFS為11.7 個月和11.9 個月[24]。但前者可獲得更佳雙中位生存期（double median survival，DMS）[23]。以艾樂替尼為代表的二代ALK-TKI 較一代ALK-TKI血腦屏障滲透率更高，一項已完成的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗[25]發(fā)現(xiàn)艾樂替尼可使患者的CNS CRR 提高至25%，CNS PRR 至50%，CNS mDoR 至11.1 個 月，顱內(nèi)疾病控制率（intracranial disease control rate，IC DCR）至100%，但尚未能完成Ⅲ期臨床試驗。這提示，對于ALK 突變的NSCLC 顱腦轉(zhuǎn)移治療正在由WBRT、SRS 聯(lián)合一代ALK-TKI 逐漸向SRS 聯(lián)合新一代ALK-TKI 過渡。

6 免疫治療

目前免疫治療也是一大熱門主題。vitro 研究指出，在EGFR 突變的腫瘤細胞中可測得PD-1 高表達，即EGFR 突變是誘導(dǎo)PD-L1 高表達的重要原因。但該理論仍存在爭議，多項實驗證明，雖然NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者PD-L1 陽性率的估計值在12%～52%之間，但在EGFR 突變的腦轉(zhuǎn)移群體中并不具有特異性[26-28]。Nivolumab 是免疫球蛋白IgG4 抗PD-1 的單克隆靶向藥。Brahmer 等隨機選取272 例NSCLC 病患，評價多西他賽與Nivolumab對NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的治療效果，結(jié)果顯示Nivolumab明顯優(yōu)于多西他賽，患者mOS 延長至9.2 個月，ORR 高達20%[29]。意大利Nivolumab 治療擴展應(yīng)用計劃項目[30]分別對晚期肺鱗癌及晚期非鱗癌NSCLC 展開研究。鱗癌組共納入371 名經(jīng)治的ⅢB或Ⅳ期患者，疾病控制率（disease control rate，DCR）為49%，CNS ORR 為19%，12 個月OS 率為35%。CR1 例，PR 6 例，SD11 例，PD19 例。非鱗癌組納入1588 名患者，腦轉(zhuǎn)移患者ORR 為17%，DCR 為40%，mOS 為8.6 個月，12 個月OS 率為43%。這項研究分別與CheckMate 017、CheckMate 057 研究[31]結(jié)果相似。Nivolumab 對比多西他賽，患者mOS分別為8.4 個月和6.2 個月，6 個月腦轉(zhuǎn)移灶新發(fā)率分別為13%與17%。此外，Pembrolizumab 治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的前瞻性Ⅱ期臨床研究選取了來自耶魯大學(xué)癌癥中心的34 名NSCLC 顱腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移灶大小均在5 ～20mm 不等，共有18 名患者完成整個隨訪，mOS 約7.7 個月，ORR 為33%，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的群體ORR 為33%，可見Pembrolizumab的全身反應(yīng)率與CNS 反應(yīng)率高度一致。此外，其中2 名患者事先接受過顱腦放療，雖然免疫治療與局部放療可協(xié)同應(yīng)用，但這個亞組數(shù)據(jù)稀少，因此尚未得出確切結(jié)論。這項研究不僅證實了單藥Pembrolizumab 對于NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的卓越療效，更展示了顱內(nèi)外病灶ORR 的一致性[32]。目前免疫治療實際應(yīng)用于ECOG 評分較低或有腦轉(zhuǎn)移的患者時也表現(xiàn)出了較多神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，究竟免疫療法可使NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者獲益幾何，其實際臨床意義仍需進一步探討。

7 結(jié)語

合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者往往預(yù)后欠佳。目前治療方式多種多樣，顱腦放療是標準治療方式，但考慮到腦轉(zhuǎn)移是血運轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，且較多患者同時伴有顱外器官轉(zhuǎn)移，因此應(yīng)該把全身治療作為治療策略的一部分，如化療及靶向治療。進一步提高化療藥與靶向藥的腦脊液滲透率及預(yù)防耐藥仍然是值得進一步研究的重點。免疫治療雖可使部分NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者獲益，但也表現(xiàn)出了較多中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，雖已證實部分NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者能夠從免疫治療中獲益，但實際臨床意義仍值得更深層次探討。