張俊忠，郭首兵，李永兵

（河南省濮陽(yáng)市人民醫(yī)院藥劑科，河南 濮陽(yáng) 457000）

嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告的數(shù)量與質(zhì)量是衡量藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥、防止藥害事件進(jìn)一步擴(kuò)大具有重要意義[1]。臨床藥師積極開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可減少藥品不良反應(yīng)對(duì)患者的進(jìn)一步損害，在臨床用藥安全方面發(fā)揮積極作用。本文通過(guò)分析醫(yī)院報(bào)到的7例嚴(yán)重ADR報(bào)告，探討藥學(xué)服務(wù)切入點(diǎn)，為醫(yī)務(wù)人員合理安全用藥提供指導(dǎo)。

1 老年患者嚴(yán)重ADR的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

大多數(shù)藥物通過(guò)腎臟排泄，藥物可能直接或間接的損害腎臟，尤其對(duì)老年患者。引起腎功能衰竭的藥物包括抗菌藥、造影劑、非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、抗腫瘤藥等，致急性腎衰前兩位臨床藥物是抗生素、造影劑[2]。例1，病例資料：患者女，83歲，因慢性腎功能衰竭伴肺部感染于2016年12月12日住院治療，規(guī)律血液透析，每周3次，無(wú)癲癇病史。2016年12月27日因肺部感染加重，應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉（杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)：MO19083）抗感染治療，劑量為1 g（亞胺培南0.5 g，西司他丁0.5 g）溶于100 mL0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，q8 h，患者12月31日上午約9:20時(shí)（用藥第5天）在應(yīng)用亞胺培南西司他丁過(guò)程中，突然出現(xiàn)四肢不自主抖動(dòng)，牙關(guān)緊閉，雙眼上翻，癥狀持續(xù)5分鐘。臨床藥師分析：亞胺培南具有干擾γ-氨基丁酸的神經(jīng)抑制作用，伴有腦外傷，腦卒中疾病，腎功能減退，合并其他類抗菌藥等因素時(shí)，宜導(dǎo)致癲癇發(fā)作[3]。上述表現(xiàn)可能是亞胺培南西司他丁鈉的神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，立即停用亞胺培南西司他丁鈉，肌注苯巴比妥鈉0.1 g，密切觀察，約30分鐘后癥狀緩解。因此臨床使用碳青霉烯類抗菌藥時(shí)要特別注意，詳細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史和癲癇史，根據(jù)肌酐清除率，制訂個(gè)體化給藥方案。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史和癲癇史患者必需使用時(shí)，推薦美羅培南并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，該藥與神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸受體親和力較亞胺培南低[4]。

2 兒童患者嚴(yán)重ADR的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

兒童生理病理狀況不同于成人，對(duì)臨床用藥安全性缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)兒童用藥不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)。例2，病例資料：患者男，年齡6個(gè)月，2014年1月19日因咳嗽、痰鳴伴氣喘1周，加重1天入院，給予美洛西林舒巴坦鈉（山西仟源制藥股份有限公司，批號(hào)：20131105）0.625g，bid，ivgtt，抗感染治療，1月20日，檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為23 U/L，血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為35 U/L。1月29日患兒顏面部及軀干可見(jiàn)稍多紅色皮疹，醫(yī)師停用美洛西林舒巴坦，給予抗過(guò)敏治療，抗菌藥物調(diào)整為克林霉素（珠海億邦制藥股份有限公司，批號(hào)：13120204）0.08 g，bid，ivgtt，1月30日體溫不穩(wěn)定，38℃左右，白細(xì)胞（WBC）4.54×109/L，中性細(xì)胞數(shù)2.9×109/L。2月7日，患兒肝功能異常：ALT為127 U/L，AST為63 U/L，白細(xì)胞（WBC）2.6×109/L，中性細(xì)胞數(shù)0.5×109/L。臨床藥師分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)：對(duì)青霉素類過(guò)敏者，應(yīng)用克林霉素時(shí)，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，尤其小兒長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用時(shí)，更應(yīng)注意對(duì)骨髓抑制與肝功能異常癥狀；針對(duì)白細(xì)胞減少與肝功能異常及過(guò)敏反應(yīng)，給予粒細(xì)胞刺激因子和復(fù)方甘草酸苷片治療。2月14日患兒粒細(xì)胞缺乏及肝功能異常好轉(zhuǎn)。

例3，病例資料：患者女，7歲，左肺下葉囊腫術(shù)后合并肺部感染，2015年5月16日給予注射用頭孢曲松（上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：SH6044）1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈輸注，qd，5月24日患兒小便呈醬油色，伴腹痛，夜間嘔吐2次，鞏膜稍黃染。血常規(guī)：血紅蛋白（Hbg）56 g/L，紅細(xì)胞（RBC）2.1×1012/L，白細(xì)胞（WBC）15.6×109/L，嗜堿性粒細(xì)胞0.21%，單核細(xì)胞8.3%。肝功能：血清總膽紅素T-Bil 45.8 umol/L，血清直接膽紅素（D-Bil）10.0 umol/L，血清間接膽紅素（I-Bil）35.8 umol/L，血清ALT 38 U/L，血清AST 97U/L。直接抗人球蛋白試驗(yàn)Ig陰性，直接抗人球蛋白試驗(yàn)C3陽(yáng)性，直接抗人球蛋白試驗(yàn)Ig陽(yáng)性。臨床藥師分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)：頭孢曲松是屬于第三代頭孢菌素藥物，臨床應(yīng)用廣泛，可能引起急性溶血性肝腎功能損害，頭孢曲松引起急性溶血的機(jī)理可能為Ⅱ型和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)所致[5]。建議立即停用頭孢曲松，給予5%葡萄糖注射液100 mL+甲潑尼松龍琥珀酸鈉粉針120 mg靜脈滴注，bid。5月29日患者癥狀好轉(zhuǎn)。兒童使用抗菌藥時(shí)，更需觀察有無(wú)呼吸急促、尿色加深等癥狀，并及時(shí)檢查血、尿常規(guī)。一旦出現(xiàn)急性溶血性肝腎功能損害，應(yīng)用大劑量甲潑尼龍的療效明顯。對(duì)一種頭孢類藥物發(fā)生過(guò)免疫性溶血性貧血的患者建議不再使用頭孢類藥物[6]。

3 慢病患者嚴(yán)重ADR的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

慢病患者需長(zhǎng)期用藥，臨床應(yīng)重視藥物不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)。例4，病例資料：患者男，18歲，因強(qiáng)直性脊柱炎，口服柳氮磺吡啶腸溶片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批號(hào)：09140705）0.5 g，bid，po，一周遞增至每次1 g，bid；1月后出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)：中性粒細(xì)胞2.0×109/L。臨床藥師分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)：柳氮磺吡啶使用時(shí)必須注意對(duì)造血系統(tǒng)的抑制作用，本藥可作為半抗原，在敏感者體內(nèi)經(jīng)免疫機(jī)制產(chǎn)生抗體，使粒細(xì)胞生成減少或破壞增多，從而造成粒細(xì)胞缺乏[7]。臨床給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（300 μg，皮下注射，qd），并密切監(jiān)測(cè)血象變化，待粒細(xì)胞上升到0.5×109/L以上可停用[8]?；颊叽藭r(shí)機(jī)體免疫力下降，如不及時(shí)監(jiān)測(cè)，或用藥不當(dāng)都有可能造成嚴(yán)重的后果[9]。臨床及時(shí)給予廣譜強(qiáng)效藥物（如比阿培南），加強(qiáng)感染控制，入院第8天，降鈣素原（PCT）7.25 ng/mL，胸部CT示：雙肺紋理增多，紊亂，雙肺支氣管炎。患者高熱，最高體溫達(dá)40℃，頸部疼痛，口腔及咽腔充血，感染控制不佳，藥師建議：加用去甲萬(wàn)古霉素0.8 g+5%葡萄糖注射液250 mL（ivgtt，q12h），覆蓋耐藥的革蘭陽(yáng)性菌；第13 d日患者體溫好轉(zhuǎn)，頸部淋巴結(jié)縮小，頸部疼痛減輕。白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為8.2×109/L和3.9×109/L，繼續(xù)抗感染治療，第15 d感染癥狀減輕出院。

例5，病例資料：患者女，64歲，乙肝肝硬化17年，腰痛1月，寒戰(zhàn)發(fā)熱1天，于2015年12月26日入院。2015年11月9日服用阿德福韋酯膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：1508200101）10 mg，qd，po。12月28日血磷0.31 mmol/L。臨床醫(yī)師就低血磷原因及如何補(bǔ)磷問(wèn)題，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)：阿德福韋主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管分泌，以原型經(jīng)腎臟排泄，具有潛在的腎毒性，呈劑量依賴性及時(shí)間依賴性。阿德福韋酯導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制可能為抑制腎小管上皮細(xì)胞線粒體DNA合成，引起線粒體功能異常，腎小管上皮細(xì)胞變性、凋亡、壞死，最終導(dǎo)致近曲腎小管功能障礙[10]。臨床應(yīng)用阿德福韋酯，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、腎臟功能、尿常規(guī)及骨密度，一旦出現(xiàn)阿德福韋酯相關(guān)的腎損傷，應(yīng)停用阿德福韋酯，并糾正電解質(zhì)紊亂，以避免引起低血磷性骨軟化癥。同時(shí)建議給予腎損傷風(fēng)險(xiǎn)小的恩替卡韋抗乙肝病毒，給予復(fù)合磷酸氫鉀注射液（2 mL+5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注），口服鈣劑。2016年1月3日患者血磷0.65 mmol/L，低磷酸鹽血癥好轉(zhuǎn)。

4 高危藥品致嚴(yán)重ADR的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)中，高危藥品占一定比例，對(duì)患者造成嚴(yán)重傷害，因此臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)使用高危藥品患者的監(jiān)護(hù)。例6，病例資料：患者女，24歲，2014年3月17日10:30使用丙泊酚注射液（Corden Pharm S.P.A，批號(hào)：KF001）靜脈推注，推完后約3分鐘患者面部頸部皮膚發(fā)紅，接著前胸、腹部皮膚出現(xiàn)紅色丘疹，并融合在一起，心率120次/min，隨后降至55次/min，迅速給予地塞米松注射液（10 mg，靜脈推注），氯化鈉注射液（500 mL靜脈滴注），心率很快恢復(fù)正常，約10分鐘后皮疹逐漸減少，11:10皮疹基本已完全消失，病人無(wú)其他不適。臨床藥師分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)：丙泊酚作為短效靜麻醉藥，過(guò)敏反應(yīng)多發(fā)生用藥幾分鐘后，表現(xiàn)皮疹及心血管系統(tǒng)損害[11]，臨床加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù),出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，及時(shí)抗過(guò)敏、抗休克治療，保證患者生命安全。

例7，病例資料：患者男，64歲，2014年12月30日患者因風(fēng)濕性關(guān)節(jié)，口服甲氨蝶呤片（上海信誼藥制藥有限公司，批號(hào)：036140202）7.5 mg，qd；2015年1月13日患者出現(xiàn)咽部疼痛，伴口腔潰瘍，雙踝外側(cè)及臀部皮膚潰爛；血常規(guī)示：白細(xì)胞（WBC）0.91×109/L，血小板計(jì)數(shù):45×109/L,血紅蛋白（Hbg）87 g/L。臨床考慮甲氨蝶呤片的嚴(yán)重不良反應(yīng)，停用該藥，給予亞葉酸鈣粉100 mg+氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，q6h，重組人粒細(xì)胞刺激因子300 μg，qd，皮下注射。1月14日血紅蛋白（Hbg） 88 g/L，紅細(xì)胞（RBC） 2.7×1012/L，白細(xì)胞（WBC）2.0×109/L，血小板計(jì)數(shù) 42×109/L?；颊呱w癥好轉(zhuǎn)。臨床藥師分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)：該患者醫(yī)囑口服甲氨蝶呤片7.5 mg，每周1次，患者不能正確執(zhí)行醫(yī)囑，對(duì)甲氨蝶呤不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足，增加用藥劑量導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)高危藥品如甲氨蝶呤片，藥師應(yīng)做好用藥交代，避免藥物過(guò)量使用，該類藥物導(dǎo)致MTX排泄延遲[12]，避免聯(lián)合用藥導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 結(jié)論

臨床藥師通過(guò)對(duì)特殊用藥人群與高危藥品及時(shí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，同時(shí)利用信息化技術(shù)（如鐘燕等報(bào)道[13]對(duì)培美曲塞上市后安全信號(hào)通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法檢測(cè)，臨床使用培美曲塞時(shí)及時(shí)識(shí)別心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)），及時(shí)防范與救治嚴(yán)重不良反應(yīng)；另外，不斷借鑒歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家慢病管理系統(tǒng)，對(duì)慢病患者建立用藥檔案等；將會(huì)更有力防治嚴(yán)重ADR進(jìn)一步損害，在臨床用藥安全方面發(fā)揮積極作用。