姚立娟，劉麗麗

（鹽城市藥品不良反應監(jiān)測中心，江蘇 鹽城 224000）

丹參注射液是中藥材丹參經(jīng)提取、純化等工藝而制成的滅菌水溶液，主要成分包括丹參素等水溶性酚酸類化合物和丹參酮類脂溶性化合物[1]，具有活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，清心除煩的功效。近年來，隨著丹參注射液的廣泛應用，其不良反應（ADR）相關報道日漸增多，為全面總結丹參注射液不良反應發(fā)生的特點與規(guī)律，筆者對正式發(fā)表的關于丹參注射液的不良反應的期刊進行系統(tǒng)性的文獻分析，為臨床規(guī)范使用提供參考意見。

1 資料與方法

資料來源于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為1977年1月—2017年12月，文獻均為正式發(fā)表的期刊文獻。以“丹參注射液”“不良反應”“副反應”等為關鍵詞或自由詞進行綜合性搜索，建立數(shù)據(jù)庫。

2 結果

2.1 納入分析的丹參注射液文獻類型與發(fā)表時間分布

最終納入的丹參注射液ADR相關文獻共51篇，文獻類型以病例報告（含個例報告和系列病例報告）為主，占比82.35%，根據(jù)橫斷面研究和隨機對照試驗兩項報道的丹參注射液治療人數(shù)與ADR發(fā)生病例數(shù)計算得總的ADR發(fā)生率為3.34%。見表1。

表1 納入文獻的情況

2.2 文獻發(fā)表期刊分布

51篇文獻中包括病例434例，涉及的期刊有43種。43種期刊中，中文核心期刊3種（6.98%），中國科技核心期刊20種（46.51%），其他期刊20種（46.51%）。其中《藥物流行病學雜志》《醫(yī)藥導報》《基層醫(yī)學論壇》各發(fā)表3篇，各占總篇數(shù)的5.88%，居首位。

2.3 病例基本情況

2.3.1 患者年齡、性別分布51篇文獻中，因橫斷面研究、隨機對照試驗、病例對照試驗未提供ADR患者的性別與年齡分布，故僅分析42例病例報告類文獻。性別與年齡分布男116例（其中9例年齡不詳），女50例（其中7例年齡不詳）。性別和年齡均有報道者共150例，年齡最小者為3日齡的女性新生兒，年齡最大為78歲的老年男性。各年齡組分布情況見表2。發(fā)生ADR病例的主要為中老年患者，59歲以上患者共54例（占27.41%），提示今后需更加注重此類人群中應用的監(jiān)測。

表2 年齡與性別分布

2.3.2 患者原患疾病42篇病例報告類文獻中，本組ADR/ADE病例報告中，患者的原患疾病統(tǒng)計見表3。原患疾病以循環(huán)系統(tǒng)為主，占比44.62%，排名前3的原患疾病依次為冠心病（21.51%）、高血壓（19.89%）、腦梗死（10.22%）。

表3 原患疾病分布

2.3.3 患者既往有不良反應史51篇文獻中涉及丹參注射液ADR患者既往過敏史的文獻共22篇。434例ADR患者中有73例(16.82%)未提及有無過敏史,116例（28.34%）ADR患者無過敏史,123例（28.34%）患者過敏史不詳。

2.4 藥品用法用量

2.4.1 給藥途徑與給藥劑量51篇文獻中有41篇報道了丹參注射液的給藥途徑，其中靜脈滴注238例（98.75%）,靜脈推注1例（0.41%），穴位注射1例（0.41%）。丹參注射液說明書中提示：肌內(nèi)注射：一次2～4 mL；靜脈注射：一次4 mL；靜脈滴注：一次10～20 mL。51篇文獻中39篇報道了丹參注射液的用藥劑量，其中靜脈推注患者超出推薦劑量1例，靜脈滴注的患者中，劑量在推薦劑量范圍之內(nèi)229例，占95.02%。見表4。

表4 靜脈滴注用藥日劑量

2.4.2 丹參注射液溶媒與聯(lián)合用藥情況51篇文獻中僅29篇報道丹參注射液溶媒使用劑量。其中5%葡萄糖注射液使用最多，共計99例。明確列出聯(lián)合用藥詳細情況共17例，聯(lián)用藥品包括口服、靜脈滴注、肌注三種給藥途徑。其中，1例為與黃芪注射液20 mL混合于同一輸液器靜滴，引發(fā)感腰背部劇痛，2例聯(lián)合使用了注射用炎琥寧50 mg。

2.5 不良反應發(fā)生時間分布

42篇病例報告文獻中，首次用藥即發(fā)生ADR的共80例，百分比為48.19%，主要集中在用藥后5～30 min，百分比為31.93%；其中時間最短的是1 min，發(fā)生在5 min以內(nèi)的多為過敏性休克或嚴重的過敏樣反應，需要及時救治；連續(xù)用藥出現(xiàn)ADR的共9例，百分比為5.42%，其中最晚出現(xiàn)在連續(xù)用藥第16天，患者突發(fā)寒顫、高熱，體溫高達39.0℃。

2.6 ADR累及器官-系統(tǒng)以及臨床表現(xiàn)

42篇病例報告類文獻中，丹參注射液ADR涉及全身多個系統(tǒng)以及器官，按數(shù)量排序由高到低依次為：皮膚及其附件、全身反應、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、耳鼻喉、眼部以及其它，百分比分別21.02%，18.32%，17.12%，16.82%，9.01%，6.01%，4.2%，1.20%，1.20%，0.30%，4.80%。見表5。

表5 不良反應累及器官-系統(tǒng)分布

3 討論

3.1 丹參注射液ADR與患者個體因素之間的關系

3.1.1 性別與年齡從表3可以看出，統(tǒng)計的不良反應報告數(shù)男性比例明顯高于女性，各年齡段均男性比例大于女性，可能是大多數(shù)心腦血管疾病患病存在明顯的性別差異，男性患病比例高于女性[2]。在年齡分布方面,大于59歲明顯居多，這可能是由于老年人各器官出現(xiàn)不同程度衰退老化，對丹參注射液代償能力下降，機體耐受力降低，對藥物更加敏感，并且老年人群常身患數(shù)病，需二種以上藥物治療，聯(lián)合用藥可能提高ADR的發(fā)生率[3]。因此，中老年患者用藥前應詳細詢問病史，根據(jù)其生理特點，合理安全用藥，并加強藥品不良反應監(jiān)測。

3.1.2 個體差異在使用丹參注射液前應仔細詢問患者的過敏史，對曾經(jīng)使用丹參注射液以及含丹參有效成分的注射制劑發(fā)生過不良反應的患者，應避免使用該藥。如有必要，先進行皮試，皮試陰性后才可使用。

3.2 不良反應與丹參注射液用法用量

3.2.1 給藥方式的影響靜脈滴注給藥，藥物隨血液系統(tǒng)迅速擴散，起效迅速，但也易使血液中的紅細胞、蛋白等與注射液中的抗原、半抗原結合造成毛細血管堵塞，導致ADR的發(fā)生[3]。故臨床上在選擇給藥途徑時，嚴格按照說明書的使用要求，選擇適宜的給藥途徑。除臨床必須靜脈給藥，盡量選擇相對安全的口服給藥或肌肉注射。由于丹參中的有效成分丹酚酸易氧化成醌類化合物，對機體有害，故在臨床使用時要臨用現(xiàn)配。

3.2.2 用藥劑量與滴速的影響據(jù)李廷謙報道統(tǒng)計，91.54%的中藥注射劑品種存在超劑量用藥的情況[4]。劑量過大、濃度過高、滴速過快均會使藥物在進入靜脈瞬時濃度過高。濃度越高，微粒數(shù)越高，不溶性微粒在血液內(nèi)無法代謝，可能引起熱原樣反應等。應遵循中病即止原則，避免長期使用，特別是代謝比較慢的中老年人。

3.2.3 溶媒與聯(lián)合用藥影響國家《藥品不良反應通報》第3期報道了右旋糖酐40與復方丹參注射液聯(lián)用引發(fā)嚴重ADR[5]。低分子右旋糖酐一種抗原，與丹參注射液混合后易產(chǎn)生抗原性更強的絡合物，在首次使用后數(shù)滴即可引發(fā)過敏性休克等嚴重的ADR反應[5]。多種注射制劑聯(lián)合使用時會造成熱原的累加，再加上中藥注射劑成分復雜，發(fā)生ADR的概 率更高。聯(lián)合用藥時需重視配伍禁忌，如有必要使用前可做交叉配伍試驗。參注射液配伍禁忌，滴速不宜過快；首次用藥時的30分鐘內(nèi)，應仔細觀察，如一經(jīng)發(fā)現(xiàn)異常應立即搶救，以免耽誤最佳治療時間；加強中藥臨床藥師深入臨床，指導臨床醫(yī)師合理用藥，減少不良反應的發(fā)生。

4 結論

丹參注射液所致ADR可累及機體多個器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)也復雜多樣，其中以過敏反應最常見。因此，臨床使用時需要注重中醫(yī)辨證論治，嚴格按照說明書適應癥，避免超范圍用藥；在使用前，仔細詢問患者的過敏史以及既往史，必要時先進行皮試；掌握好丹