王金明，洪偉勇，申昌龍，董德強(qiáng)，魏 靜，曹明雪（.臺州學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬市立醫(yī)院藥劑科，浙江 臺州 8000；.吉林省延邊中醫(yī)醫(yī)院延吉市中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科，吉林 延吉 000；.吉林省長春市德惠市人民醫(yī)院感染性疾病科，吉林 長春000；.解放軍第0醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0009）

1 臨床資料

患者，男性，33歲，體質(zhì)量52 kg，因“間斷發(fā)熱伴胸痛1個月余、腹脹半個月”于2018年7月14日入院。患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，畏寒、寒戰(zhàn)，四肢關(guān)節(jié)酸痛，伴胸痛，腹瀉。外院診斷為急性上呼吸道感染，給予頭孢類抗生素（具體不詳）治療，效果不佳。半個月前出現(xiàn)腹脹，腹部B超：肝硬化、少量腹水；腹水常規(guī)：腹水多形核白細(xì)胞（PMN）計(jì)數(shù)≥250×106·L-1；肺部CT：雙肺斑片狀影；為求進(jìn)一步診治來我院。既往2型糖尿病病史半年，門冬胰島素注射液控制血糖；飲酒史10余年，偶爾吸煙。入院查體：T 38.8 ℃，R 20次·min-1、HR 93次·min-1、BP 117/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；面色晦暗，肝掌陽性，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及干濕啰音，移動性濁音陽性，其余無殊。7月14日胸部CT平掃：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)狀及斑片狀高密度影，部分病變內(nèi)見空洞影。G試驗(yàn)較基礎(chǔ)水平明顯升高，C反應(yīng)蛋白122.5 mg·L-1，血沉42 mm·60 min-1，白蛋白28 g·L-1，痰培養(yǎng)回報(bào)煙曲霉素。診斷：1）肺部真菌感染；2）肝硬化失代償期并腹水；3）自發(fā)性腹膜炎；4）2型糖尿病。

入院后給予美羅培南（1 g，q 8 h）、替考拉寧（400 mg，qd，前三劑q 12 h）靜脈滴注抗感染和伏立康唑片200 mg，q 12 h（首日400 mg，q 12 h，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格50 mg，批號00000952）口服抗真菌感染。7月17日患者訴左眼出現(xiàn)視物有黑條狀黑影，無復(fù)視、頭暈，癥狀持續(xù)存在5 d。藥師建議監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，醫(yī)師采納建議后于7月27日測定伏立康唑血藥濃度為7.53 mg·L-1，藥師建議調(diào)整給藥方案為100 mg，q 12 h。8月3日患者訴左眼仍有條狀黑影，癥狀減輕。8月4日肺CT示：雙肺感染性病變伴空洞，與之前比較，病變較前吸收好轉(zhuǎn)；G實(shí)驗(yàn)40.7 pg·mL-1、GM實(shí)驗(yàn)陰性。8月6日視覺基本正常，復(fù)測伏立康唑血藥濃度為1.96 mg·L-1，濃度在正常參考值范圍，維持當(dāng)前給藥方案，定期監(jiān)測。8月7日患者病情好轉(zhuǎn)，給予鹽酸莫西沙星片、伏立康唑片帶藥出院。

2 討論

2.1 伏立康唑引起視覺障礙關(guān)聯(lián)性評價(jià)

根據(jù)國家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，本例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)符合4項(xiàng)判斷條件，即：①存在合理的時(shí)間關(guān)系?；颊呒韧鶡o眼部疾患史，口服伏立康唑片3 d后出現(xiàn)視覺障礙。②該反應(yīng)具有發(fā)生的理論基礎(chǔ)。伏立康唑片說明書記載，視覺障礙為其常見的不良事件，發(fā)生率為18.7%[2]；另有文獻(xiàn)[3]報(bào)道約30%患者應(yīng)用伏立康唑會出現(xiàn)視覺異常。③減量后患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)并消失。④患者調(diào)整劑量后再次服用伏立康唑片未出現(xiàn)同樣癥狀。⑤患者既往無眼部疾患，入院前視物清楚，未感覺異常，故可以排除疾病引起的視覺障礙。查閱同期使用的美羅培南、替考拉寧、門冬胰島素等藥品說明書，均未提及視覺障礙的不良反應(yīng)，故可排除。綜上所述，服用伏立康唑片與視覺障礙的關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“很可能”。

2.2 視覺障礙原因分析

藥品說明書顯示，伏立康唑在眼部的作用部位局限于視網(wǎng)膜，但作用機(jī)制仍不清楚，可能跟伏立康唑引起視網(wǎng)膜電流圖波形振幅變小、視覺范圍減少有關(guān)。Eiden等[4]認(rèn)為，伏立康唑親脂性強(qiáng)，易通過血腦屏障，直接影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放從而導(dǎo)致精神、視覺異常癥狀。也有文獻(xiàn)[5]認(rèn)為，伏立康唑?qū)е乱曈X障礙跟血藥濃度較高有關(guān)，且呈一過性，停藥后即可恢復(fù)。朱海燕等[6]研究了伏立康唑血藥濃度與臨床療效和安全性之間的相關(guān)性，當(dāng)谷濃度＞5.5 mg·L-1時(shí)，其不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。本例患者在出現(xiàn)視覺障礙后測得血藥濃度偏高，調(diào)整劑量使血藥濃度在正常范圍后視覺障礙未再出現(xiàn)，進(jìn)一步證實(shí)了視覺障礙的發(fā)生跟血藥濃度較高有關(guān)。

2.3 影響伏立康唑血藥濃度的因素分析

影響伏立康唑血藥濃度的因素很多，伏立康唑在體內(nèi)呈非線性藥動學(xué)特性，藥代動力學(xué)個體間差異很大[7]。伏立康唑主要通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19代謝，CYP2C19具有基因多態(tài)性，可分為強(qiáng)代謝型和弱代謝型[8]。弱代謝型人群對伏立康唑的代謝速率較慢，在服用等量藥品時(shí)易在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，使其血藥濃度升高，更容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)[9]。因條件受限，未能測定本例患者是否屬于弱代謝型，患者出現(xiàn)視覺障礙時(shí)血藥濃度較高，減少劑量后癥狀好轉(zhuǎn)，說明該不良反應(yīng)的發(fā)生跟劑量較大有一定關(guān)系。另外，伏立康唑還與多種藥物間存在相互作用，當(dāng)與奧美拉唑合用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高了15%和41%[9]。但本例患者所用藥物，均與伏立康唑無相互作用，不會影響其血藥濃度。

本例患者為肝硬化失代償患者，Child-Pugh評分為B級，依據(jù)伏立康唑說明書，負(fù)荷劑量不變，但維持劑量需減半。該患者給予負(fù)荷劑量，維持用藥劑量超量，可能是導(dǎo)致血藥濃度較高的原因。

2.4 應(yīng)用伏立康唑的注意事項(xiàng)

伏立康唑在國內(nèi)外侵襲性真菌感染治療中具有極其重要的地位，臨床在應(yīng)用時(shí)，建議如下：①嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，按照說明書的用法、用量給藥。②對肝功能不全患者，應(yīng)注意減量，Child-Pugh評分A和B的人群，通常使用一半正常劑量可以達(dá)到藥效靶標(biāo)[7]。③關(guān)注藥物相互作用對伏立康唑的影響，特別是合用利福平、卡馬西平、依非韋侖、奧美拉唑、他克莫司等藥物時(shí)。④基于藥效學(xué)特征給予最佳劑量，對于兒童、成年人、老年人等不同人群，可以應(yīng)用蒙特卡洛模擬法[10]建立臨床個體化給藥方案，或根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性制定以伏立康唑治療真菌感染的個體化方案[11]。⑤重視其不良反應(yīng)，尤其在用藥療程較長時(shí)，應(yīng)監(jiān)測精神、視覺和肝損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生。有條件檢測血藥濃度的情況下，建立將伏立康唑血藥濃度控制在1.0 ～ 5.5 mg·L-1的安全范圍水平。