尹 航，于 倩，邵 丹（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130033）

1 臨床資料

患者，男性，44歲，于2018年2月7日以“乏力1年，水腫伴胸悶、氣短3個月，加重3 d”入院，既往糖尿病24年，高血壓病7年。臨床診斷為慢性腎臟病5期、急性心力衰竭、高血壓病3級（極高危）、糖尿病、雙肺肺炎、肺水腫、胸腔積液。入院查體：T 37.8 ℃，P 92 次·min-1，BP 172/82 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），端坐位，不能平臥，心界擴(kuò)大，雙下肺聽診呼吸音弱，以右肺為著，雙上肺可聞及干濕啰音，雙下肢中度非凹陷性水腫。治療原則為血液透析、胸腔引流、糾正心力衰竭、抗感染、糾正貧血、糾正酸中毒、控制血壓、控制血糖及對癥支持治療。予以氧化樟腦注射液5 mL + 0.9%氯化鈉注射液10 mL，qd，持續(xù)靜脈泵入（continuous intravenous pumping，cip）；硝酸異山梨酯注射液10 mg + 0.9%氯化鈉注射液10 mL，qd，cip；托拉塞米注射液40 mg + 0.9%氯化鈉注射液10 mL，qd，cip；注射用胰激肽原酶40 IU +滅菌注射用水1 mL，qd，im；紅花黃色素氯化鈉注射液80 mg，qd，ivgtt改善心力衰竭；注射用頭孢米諾0.5 g + 0.9%氯化鈉注射液20 mL，q 12 h，cip，注射用美羅培南0.5 g+滅菌注射用水10 mL，qd，cip治療肺部感染；多索茶堿注射液20 mL + 0.9%氯化鈉注射液10 mL，qd，iv緩解呼吸困難；注射用復(fù)方三維B(Ⅱ) 2支+ 5%葡萄糖注射液100 mL，qd，ivgtt改善貧血；左卡尼汀注射液2 g +滅菌注射用水10 mL，qd，cip糾正酸中毒；硝苯地平控釋片60 mg，qd控制血壓；精蛋白生物合成人胰島素注射液20 U，tid，ih控制血糖。

患者2月9日因胸腔積液雙側(cè)胸腔置管，引流管處偶有疼痛，NRS評分4分，予以尼美舒利（0.1 g，bid，po）后NRS降至2分。2月18日患者引流管處疼痛較前劇烈伴胸痛，NRS評分 6分，口服尼美舒利無改善，先后予以罌粟堿注射液（30 mg，st，im），曲馬多注射液（50 mg，st，im）無效，追加曲馬多注射液50 mg后NRS評分 4分。2月19日患者拔出左側(cè)胸腔置管，胸部疼痛明顯減輕，NRS評分2分，未予鎮(zhèn)痛藥物。2月20日患者拔出右側(cè)胸腔置管，晚19：00出現(xiàn)劇烈胸痛，NRS評分7分，予以罌粟堿注射液（30 mg，st，im）無改善，患者因既往曲馬多鎮(zhèn)痛效果欠佳要求使用嗎啡注射液，醫(yī)生告知相關(guān)風(fēng)險后患者堅持使用該藥并愿承擔(dān)風(fēng)險，予以嗎啡注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，批號：161003-1）10 mg，st，ih，NRS評分0分，患者于20：00入睡。當(dāng)晚23：00患者睡醒，發(fā)現(xiàn)雙下肢無力，肌力約3-級，排尿略費力，未告知醫(yī)務(wù)人員。21日早06：00發(fā)現(xiàn)雙下肢肌力0級，排尿費力較前加重，告知醫(yī)務(wù)人員上述狀況。21日測患者肌酸激酶（CK）1 169.89 U·L-1，超過正常值上限6.9倍，考慮不除外嗎啡注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)，立即給予持續(xù)低流量氧氣吸入，甲鈷胺注射液500 μg + 0.9% 氯化鈉注射液10 mL，每周三次，cip營養(yǎng)神經(jīng)治療，血液透析加速嗎啡代謝物排出體外。21日下午18：00排尿正常，肌力恢復(fù)至2級，此后肌力逐漸恢復(fù)，至2月26日右下肢肌力5級，左下肢3級?；颊咝乃?、肺炎、胸腔積液癥狀好轉(zhuǎn)，辦理出院，定期血液透析治療。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心評價標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：1）導(dǎo)致死亡；2）危及生命；3）致癌、致畸、致出生缺陷；4）導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；5）導(dǎo)致住院或住院時間延長；6）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不治療可能出現(xiàn)上述所列情況的第1 ～ 2條[1-2]。本例患者使用嗎啡注射液后導(dǎo)致的雙下肢肌無力，符合嚴(yán)重不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)的第4、5兩條，因此認(rèn)為本例不良反應(yīng)為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。

在本案例中，患者入院時及使用嗎啡注射液前雙下肢肌力正常，雖步態(tài)緩慢，但可正常行走，且患者由急性心衰導(dǎo)致的雙下肢水腫的情況已經(jīng)明顯好轉(zhuǎn)，其他病癥也都在血液透析、藥物治療等治療措施后得到了有效控制且病情好轉(zhuǎn)，因此患者突發(fā)雙下肢肌無力基本可排除疾病本身的影響。通過對該患者使用各種藥物的適應(yīng)證、用法用量、滴注速度、相互作用、配伍禁忌等方面進(jìn)行審核評價，未發(fā)現(xiàn)合理用藥方面的問題，因此可以排除這方面的影響。結(jié)合患者病情發(fā)展情況，患者之前多次使用托拉塞米注射液、硝苯地平控釋片、曲馬多注射液等藥物均未發(fā)生不良反應(yīng)，而注射用美羅培南是在發(fā)生不良反應(yīng)之后使用，且不良反應(yīng)的發(fā)生與嗎啡注射液使用時間關(guān)系最密切，因除嗎啡外的其他藥物均已經(jīng)使用至少超過2日，而患者在皮下注射嗎啡注射液10 mg約4 h后發(fā)現(xiàn)雙下肢無力，進(jìn)行性加重至雙下肢肌力0級，并予以吸氧、營養(yǎng)神經(jīng)等治療后，雙下肢肌力逐漸恢復(fù)。通過查閱藥品說明書，肌無力是嗎啡注射液的不良反應(yīng)之一，因此根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心ADR因果關(guān)系評價判定標(biāo)準(zhǔn)，該不良反應(yīng)很可能是由嗎啡注射液所致。

2.2 嗎啡致肌無力的原因分析

結(jié)合患者病史、既往史、輔助檢查（21日早06：00即時血糖10 mmol·L-1，血鉀4.24 mmol·L-1），可排除低血糖、低鉀原因造成的雙下肢肌無力癥狀?；颊呦轮珶o力癥狀發(fā)作前行輸血治療，貧血較前得到糾正，可排除貧血造成該癥狀的可能?；颊呦轮Y狀加重過程中伴隨排尿困難，考慮脊髓病變可能性大。脊髓病變可由暴力創(chuàng)傷、感染、免疫異常、缺血缺氧等因素引起，患者無創(chuàng)傷經(jīng)歷、無椎管內(nèi)感染體征、未使用免疫制劑，短期內(nèi)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，考慮脊髓缺血缺氧可能性大。嗎啡皮下注射吸收迅速，皮下注射30 min后即可吸收60%，消除t1/21.7 ～ 3 h，鎮(zhèn)痛維持4 ～ 6 h，主要在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄。該患者為慢性腎臟病5期，腎臟排泄功能較弱，故可能引起嗎啡蓄積中毒，結(jié)合患者病程中心肺狀況以及嗎啡與下肢無力癥狀的關(guān)聯(lián)性，考慮嗎啡是導(dǎo)致脊髓缺血缺氧的重要原因。首先，嗎啡能夠使機(jī)體對CO2的敏感度下降從而抑制呼吸，患者病程中肺炎、胸腔積液較重，一定程度上影響呼吸功能，使用嗎啡后可能導(dǎo)致呼吸功能進(jìn)一步抑制，導(dǎo)致血氧降低?；颊咝押蟀l(fā)現(xiàn)肌無力，因未能了解睡眠期間呼吸、血氧等情況，其狀況類似于醒后卒中、睡眠呼吸暫停綜合征等，如呼吸抑制癥狀較輕，患者很難在睡眠過程中發(fā)現(xiàn)異常并覺醒，患者醒后無憋悶及呼吸不暢主訴，考慮其呼吸抑制程度相對較輕。其次，患者處于睡眠狀態(tài)，血壓低于覺醒狀態(tài)，嗎啡能減低動靜脈緊張性，使外周血流阻力降低，從而減輕心臟負(fù)擔(dān)、降低血壓，使患者血壓進(jìn)一步降低，且糖尿病患者血管狀態(tài)差，可能存在因血壓下降造成部分脊髓動脈供血不足。有學(xué)者對嗎啡的神經(jīng)毒性進(jìn)行研究[3]，認(rèn)為嗎啡對神經(jīng)的損傷與神經(jīng)元凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)，但上述因素均導(dǎo)致神經(jīng)實質(zhì)性損傷，恢復(fù)較慢。本例患者在未大劑量應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)劑、自由基清除劑等藥物情況下，癥狀恢復(fù)較快，考慮嗎啡未體現(xiàn)出明顯神經(jīng)毒性或其神經(jīng)毒性在癥狀發(fā)作過程中起到的作用很小。國內(nèi)有研究[4]報道了嗎啡類毒品海洛因（二乙酰嗎啡）導(dǎo)致急性截癱，考慮與呼吸衰竭、血管變態(tài)反應(yīng)等因素相關(guān)。嗎啡導(dǎo)致慢性四肢肌肉萎縮[5]，考慮與繼發(fā)感染、免疫功能失調(diào)和超敏反應(yīng)有關(guān)。國外動物實驗研究結(jié)果表明[6]，對大鼠鞘內(nèi)注射嗎啡可誘導(dǎo)其脊髓缺血，一段時間后發(fā)生痙攣性下肢癱瘓。國外另有病例報道[7]，某患者因子宮內(nèi)膜異位癥而接受直腸乙狀結(jié)腸切除和右卵巢切除術(shù)，于L3、L4間隙腰椎穿刺并于脊髓內(nèi)注射400 μg嗎啡鎮(zhèn)痛，術(shù)程300 min，術(shù)后患者蘇醒發(fā)現(xiàn)左上肢及雙下肢運動、感覺障礙，考慮為嗎啡使脊髓血管缺血加重導(dǎo)致，術(shù)后5 d患者雙下肢感覺恢復(fù)正常，遺留左下肢肌無力。此患者與本例中患者有一定相似度，但病程初期有明顯感覺障礙，這與脊髓血管缺血影響的神經(jīng)區(qū)域（前角運動神經(jīng)元、后角感覺神經(jīng)元）有關(guān)，本例患者可能缺血部位僅限于運動神經(jīng)元，故只存在無力癥狀。左側(cè)運動神經(jīng)元缺血缺氧嚴(yán)重，右側(cè)程度稍輕，故左側(cè)遺留肌力3級癥狀。

2.3 雙下肢肌無力的預(yù)防與治療

針對可能由于嗎啡注射液導(dǎo)致肌無力的情況，可采取的措施除了停止使用嗎啡注射液外，可使用能夠拮抗嗎啡的納洛酮，或是給予吸氧、抗缺血藥物對抗嗎啡導(dǎo)致的缺血缺氧癥狀，使用B族維生素等藥物促進(jìn)葉酸、核酸及蛋白質(zhì)的合成從而改善神經(jīng)功能，腎功能損傷者需及時透析治療[8]。中老年患者CK值異常時應(yīng)立即積極治療，以防止損害肝腎功能[9]。

在使用嗎啡注射液時應(yīng)注意使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的累積使用劑量不可過大，否則易發(fā)生昏迷、呼吸深度抑制等阿片中毒反應(yīng)。本例患者經(jīng)過綜合治療至出院時左下肢肌力為3級，在藥物治療已無更好的選擇情況下，可考慮其它的微創(chuàng)介入治療手段及脊髓電刺激方法等[10]。

綜上，嗎啡注射液在臨床上是一種十分重要的鎮(zhèn)痛藥物，在癌痛三階梯給藥方案中發(fā)揮著重要作用，在使用嗎啡注射液的過程中同樣可能會發(fā)生一些不良反應(yīng)，建議臨床在用藥過程中，需要注意合理控制給藥劑量，并且對患者及家屬做好用藥指導(dǎo)，密切關(guān)注患者用藥后有無肌肉麻木、針刺樣感等異樣反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)要及時處理，如停藥、使用特異性拮抗藥及其他對癥處理措施等，將患者的用藥風(fēng)險降至最低。