湯智慧，黃克圍，裴 育（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 0085；.鄂州市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 鄂州 46000；.解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 0085）

1 臨床資料

患者，女性，43歲，BMI 29.76 kg·m2，有糖尿病病史16年。主因血糖控制不佳于2018年3月30日就診，在原有降糖方案（二甲雙胍片0.5 g，qid，瑞格列奈片1 mg， tid）基礎(chǔ)上加用了利拉魯肽0.6 mg，qd，皮下注射?；颊呒佑美旊臒o不適，于4月6日調(diào)整利拉魯肽劑量為1.2 mg，qd，皮下注射，空腹血糖控制在 8 mmol·L-1，餐后血糖控制在 10 mmol·L-1左右?；颊哂?月1日起，開始出現(xiàn)胸悶不適，自測血壓為130/93 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），心率為98次·min-1，之后患者仍有不適，自測心率波動在96～ 98·min-1，患者未停藥，9月份隨訪患者自述心率波動在83 ～ 88次·min-1?；颊呒韧懈哐獕?、高血脂、高尿酸血癥，未用藥之前患者血壓為150/95 mm Hg，心率偏快平均在80 次·min-1，給予厄貝沙坦氫氯噻嗪162.5 mg，qd，酒石酸美托洛爾片，患者自述服用琥珀酸美托洛爾緩釋片71.25 mg后心率可控制在70次·min-1。目前服用阿托伐他汀鈣片調(diào)血脂。否認(rèn)藥物、食物過敏史，無藥物不良反應(yīng)史。

2 討論

利拉魯肽是一種新型降糖藥，是人類胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的受體激動劑，該藥具有促進(jìn)胰島素的合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生、抑制胰島β細(xì)胞凋亡、增加飽腹感、延緩胃排空、減輕體質(zhì)量等作用[1-2]。利拉魯肽最常見的不良反應(yīng)是胃腸不適，表現(xiàn)為一過性惡心、嘔吐、便秘、腹瀉，其他還有低血糖、頭痛、上呼吸道感染、注射部位反應(yīng)、皮疹、心率增快等[3]。

2.1 利拉魯肽致心率增快的關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》采用的標(biāo)準(zhǔn)[4]，1）該患者加用利拉魯肽1.2 mg，qd，同時服用降壓、β-受體阻滯劑的情況下，在近3個月時出現(xiàn)了心率增快，由70次·min-1增至96 ～98次·min-1，存在時間相關(guān)性；2）經(jīng)查閱說明書，心率增快是利拉魯肽已知的不良反應(yīng)。3）患者未停藥，一直使用利拉魯肽1.2 mg，qd，皮下注射。9月份隨訪患者，自述心率維持在88次·min-1，曾增量至1.8 mg，qd時，心率可達(dá)98次·min-1，血壓130/90 mm Hg，無不適癥狀?；颊呓?jīng)心電圖等檢查排除了器質(zhì)性病變，考慮該患者出現(xiàn)的心率增快可能與利拉魯肽的使用有關(guān)。

2.2 利拉魯肽致心率增快的機制

目前有關(guān)利拉魯肽致心率增快的機制尚不明確，最初認(rèn)為GLP-1受體激動劑引起血管擴張[5]和尿鈉排出[6]所介導(dǎo)的降壓作用所引起的心率增快。也有研究認(rèn)為與包括抑制迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)激活[7]，增加內(nèi)源性胰島素水平而引起的。Kim等[6]在靈長類動物猴子的竇房結(jié)肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)GLP-1受體。Mark等[8]進(jìn)行了另一項隨機雙盲對照試驗，57例患者中29例靜脈輸注艾塞那肽，28例為安慰劑組，之后57例患者中19例患者被隨機分至利拉魯肽皮下注射的治療，為期12周，結(jié)果顯示短期靜脈輸注艾塞那肽和長期皮下注射利拉魯肽均可提高靜息心率但不影響交感神經(jīng)活性，推測GLP-1受體激動劑增加心率與交感神經(jīng)活性和血管舒張無關(guān)，更可能是由于對竇房結(jié)肌細(xì)胞的直接刺激作用。而文獻(xiàn)報道[9-11]即使接受β-受體阻滯劑治療，利拉魯肽仍會導(dǎo)致心率增快，而且本例患者也是在服用琥珀酸美托洛爾的基礎(chǔ)上使用利拉魯肽出現(xiàn)的心率增快，更加印證了這一推測。綜上，盡管體內(nèi)試驗以及動物試驗都提示GLP-1受體激動劑引起的心率增快與其直接刺激竇房結(jié)肌細(xì)胞有關(guān)，但目前對于GLP-1受體激動劑引起的心率增快機制的文章并不多，仍需進(jìn)一步的研究加以證實。

2.3 GLP-1受體激動劑致心率增快的特點

2.3.1 不同GLP-1受體激動劑對心率的影響 Lorenz

等[12]比較了不同GLP-1受體激動劑對心率的影響，通過24 h持續(xù)心率監(jiān)測發(fā)現(xiàn)短效的GLP-1受體激動劑（t1/2= 3 - 5 h）包括艾塞那肽（bid）和利司那肽，皮下注射后2 ～ 4 h 心率可增加8 ～ 10次·min-1，在10 ～ 12 h恢復(fù)至基線心率，平均24 h心率增加1 ～ 3次·min-1；而長效GLP-1受體激動劑（t1/2= 12 h -數(shù)天）包括艾塞那肽（周制劑）、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽引起24 h平均心率增加幅度更大且維持時間更長，其中利拉魯肽和阿必魯肽可增加24 h平均心率6 ～ 10次·min-1，度拉糖肽和艾塞那肽（周制劑）可增加24 h平均心率3～ 4次·min-1，結(jié)果提示對心率影響的程度可能與不同GLP-1受體激動劑的藥代動力學(xué)和受體活化/占用維持時間有關(guān)，長效GLP-1受體激動劑亞組間的差異可能與它們分子結(jié)構(gòu)不同繼而與受體的親和力不同有關(guān)，除此之外，GLP-1受體激動劑對于作用時間的長短可能與快速耐受以及受體脫敏相關(guān)。

2.3.2 GLP-1受體激動劑引起心率增快的幅度與基礎(chǔ)心率負(fù)相關(guān) Marso等[13]一項研究納入了2005-2011年間的11個隨機對照臨床試驗，以分析GLP-1受體激動劑對心率的影響以及與基礎(chǔ)心率的關(guān)系，結(jié)果顯示心率增加幅度與基礎(chǔ)心率呈負(fù)相關(guān)，即基礎(chǔ)心率低的患者心率增幅更大，基礎(chǔ)心率高的患者心率增幅更小，提示心率增加有趨均化現(xiàn)象。隨著治療時間的延長，平均心率維持在＜80次·min-1的正常范圍，且停藥后均可恢復(fù)正常，提示基礎(chǔ)心率可以作為GLP-1受體激動劑引起心率增快的預(yù)測指標(biāo)。

2.3.3 GLP-1受體激動劑引起心率增快與劑量的關(guān)系 一項針對肥胖患者使用利拉魯肽的研究[14]中對心率進(jìn)行了24 h監(jiān)測，結(jié)果顯示3.0 mg組（n =32）和1.8 mg組（n = 30）能使24 h平均心率增加6 ～ 7次·min-1，且3.0 mg組較1.8 mg組24 h內(nèi)平均心率要高1次·min-1，另外兩組夜間心率的增加7.0 ～ 8.9次·min-1較白天4.3 ～ 4.6次·min-1要高，另外一項研究也提示利拉魯肽引起夜間心率增幅要大于日間。但是尚無更多的研究證實其他GLP-1受體激動劑的心率增加與劑量相關(guān)。

2.4 利拉魯肽致心率增快處理措施及監(jiān)護(hù)要點

大量的文獻(xiàn)表明[15-18]，無論在普通人群、已有心血管疾病患者以及糖尿病患者中，心率增快都與心血管疾病的發(fā)生率和致死率獨立相關(guān)。歐洲高血壓學(xué)會專家組，根據(jù)現(xiàn)在的流行病學(xué)的證據(jù)，高血壓患者和普通人群的心率干預(yù)切點80 ～ 85次·min-1[19]，心衰患者對心率變化極度敏感，建議將心率控制在55 ～ 60次·min-1[20]。根據(jù)最近完成的ELIXA[21]和LEADER[22]試驗，心率的增幅大小似乎都不會增加患有2型糖尿病和（或高風(fēng)險）心血管疾病的個體的心血管風(fēng)險。盡管如此，根據(jù)以上GLP-1受體激動劑的特點以及對心率的影響，建議臨床對于GLP-1受體激動劑引起的心率增快可采取以下措施：①心率的顯著增加可能是與2型糖尿病合并嚴(yán)重心衰（heart failure，HF）患者的不良臨床結(jié)果相關(guān)，因此對于這類患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用利拉魯肽。②若GLP-1受體激動劑引起的心率增幅較大（超過80 ～ 85次·min-1），可根據(jù)情況調(diào)整所用的劑型，長效GLP-1受體激動劑可以更換為短效制劑如艾塞那肽[8]，也可以換用同樣有減重和心血管獲益的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑等藥物。③本例患者及文獻(xiàn)均提示β-受體阻滯劑對于GLP-1受體激動劑引起的心率增快無效，如需減慢心率，可考慮使用選擇性阻滯竇房結(jié)If通道抑制劑伊伐布雷定[23]。④有研究[24]報道了一例因擠壓艾塞那肽注射部位硬結(jié)出現(xiàn)心悸而收入急診的病例，該患者伴隨癥狀有惡心、嘔吐、腹瀉、輕度彌漫性胸部不適和頭暈，入院查體示心率137次·min-1，兩側(cè)大腿前部有數(shù)個0.5 ～1.5 cm隆起的硬節(jié)，給予2 L生理鹽水，4 h后心率降至103次·min-1，考慮與局部擠壓艾塞那肽硬結(jié)使得藥物全身吸收從而引發(fā)不良反應(yīng)，患者停用艾塞那肽，2 ～ 3個月后硬節(jié)逐漸消失，且停藥6個月內(nèi)未再發(fā)生心悸，該例報道提示醫(yī)、護(hù)、藥學(xué)人員在患者使用GLP-1受體激動劑時一定要告知并教會患者如何正確注射避免出現(xiàn)皮下硬結(jié)，并告知患者若出現(xiàn)注射部位硬結(jié)，需及時處理，對于存在時間較久的硬結(jié)，不要隨意擠壓，以免引起額外藥物釋放引起危險。

綜上，利拉魯肽導(dǎo)致心率增快雖然是該藥品說明書中常見的不良反應(yīng)，但是臨床中往往會被忽略，通過本例患者以及文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)，建議臨床在使用利拉魯肽時注意監(jiān)測患者心率，如果出現(xiàn)心動過速，應(yīng)排除藥物因素，并根據(jù)患者心率增幅以及臨床表現(xiàn)停藥或者換用短效的GLP-1受體激動劑或其他降糖藥物，并告知患者利拉魯肽的正確使用方法避免出現(xiàn)皮下硬結(jié)，一旦出現(xiàn)硬結(jié)不應(yīng)自行擠壓，避免引起藥物全身吸收從而引發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生。