宋 堯，溫愛萍，郭 王（.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 00050；.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腎內科，北京 00050）

1 臨床資料

患者，女性，70歲，2015年10月8日因骨質疏松規(guī)律服用阿侖膦酸鈉片（福善美，70 mg，qw）、骨化三醇軟膠囊（蓋三淳，0.5 μg，qd）、碳酸鈣D3片（鈣爾奇D，600 mg，bid），并使用鮭魚降鈣素噴鼻劑[金爾力，2噴（每噴含20 μg鮭魚降鈣素），bid]規(guī)律復診于我院骨科。多次血生化檢查，血清矯正鈣濃度穩(wěn)定于2.28 ～ 2.48 mmol·L-1、血肌酐穩(wěn)定于116.8 ～ 130.3 μmol·L-1，尿素氮穩(wěn)定于11.29 ～ 12.61 mmol·L-1。自2016年12月20日起，停用鮭魚降鈣素噴鼻劑，其余治療骨質疏松藥品的用法用量未變。2017年2月24日復查血生化發(fā)現(xiàn)血清矯正鈣濃度2.91 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐197.5 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮16.47 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）均較前明顯升高。于2017年3月10日就診于腎內科，遵醫(yī)囑停用碳酸鈣D3片，將骨化三醇軟膠囊劑量調整為0.25 μg，qn。2017年6月1日復查血生化，血清矯正鈣濃度2.43 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐139.4 μmol·L-1（53.0 ～115.0 μmol·L-1），尿素氮12.95 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。2017年8月13日再次復查血生化血清矯正鈣濃度2.47 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐125.3 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮11.29 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。

患者于2017年8月16日，因骨質疏松就診于骨科，再次服用碳酸鈣D3片（600 mg，bid）、骨化三醇軟膠囊（0.5 μg，qd），并使用鮭魚降鈣素噴鼻劑（2噴，qd）。自2017年8月30日起停用鮭魚降鈣素噴鼻劑，其余治療骨質疏松藥物的用法用量均不變。2017年9月15日復查血生化，再次出現(xiàn)血清鈣、血肌酐、尿素氮同時升高，血清矯正鈣濃度2.79 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐267.63 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 mmol·L-1），尿素氮22.11 mmol·L-1（3.10 ～8.80 mmol·L-1）。2017年9月20日就診于腎內科，遵醫(yī)囑停用碳酸鈣D3片（鈣爾奇D）、骨化三醇軟膠囊（蓋三淳）。2017年10月2日復查血生化，血清矯正鈣濃度2.26 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐117.8 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮11.83 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。

2 討論

骨質疏松癥是最常見的慢性骨骼疾病，特征是骨礦物質含量下降、骨組織微結構破環(huán)和骨強度降低[1]。它可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經后女性和老年男性。隨著人口老齡化日趨嚴重，骨質疏松已成為我國面臨的重要公共健康問題。針對防治骨質疏松的基礎措施[2]，除了調整生活方式，還應服用骨健康基本補充劑，如：鈣劑和維生素D。

高鈣血癥是血清總鈣高于2.75 mmol·L-1或血清離子鈣高于1.75 mmol·L-1的一種臨床急癥。血鈣低于3.0 mmol·L-1時，常沒有癥狀或癥狀較輕，而當血鈣濃度大于3.5 ～ 4.0 mmol·L-1時，大部分患者都會出現(xiàn)明顯的癥狀，即發(fā)生高鈣危象甚至危及生命，需緊急處理。高鈣血癥可以導致腎間質鈣鹽沉積進而引起腎衰竭。除此之外高鈣血癥還可引起嚴重心律失常和呼吸衰竭進而導致死亡[3]。因高鈣血癥的癥狀沒有特異性，在臨床上很容易引起誤診，延誤患者的診治。

2.1 治療中導致高血鈣原因分析

生理狀態(tài)下，體內鈣穩(wěn)態(tài)主要由甲狀旁腺激素、降鈣素、1,25-二羥維生素D這三種激素共同調節(jié)，而參與調節(jié)的器官包括骨骼、腸道和腎臟，期間任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導致血鈣異常。高鈣血癥病因有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、惡性腫瘤、維生素D或鈣的過量吸收、異位1,25-二羥維生素D產生、1,25-二羥維生素D降解受損等[4]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、惡性腫瘤兩者占高鈣血癥絕大多數(shù)比例[5]。前者因甲狀旁腺激素分泌過多，導致磷排泄增加、腎對鈣的重吸收增加和骨吸收增加進而出現(xiàn)高鈣血癥。后者主要是因為腫瘤直接浸潤、轉移導致的局部溶骨性改變或腫瘤分泌體液因子引起骨吸收增強，引發(fā)高鈣血癥?；颊哂?017年9月20日測得全段甲狀旁腺素為19.75 pg·mL-1（11.00 ～ 62.0 pg·mL-1），2017年10月11日經監(jiān)測患者免疫球蛋白固定電泳無異常，且胸片、腹部超聲及各項腫瘤標志物均為陰性，可排除兩大導致高鈣血癥的原因，考慮藥物因素所致。

2.2 藥物使用導致高血鈣癥的原因

詢問患者在發(fā)生高血鈣期間應用的所有藥物，發(fā)現(xiàn)除治療骨質疏松的藥物，其余藥物用法用量均無改變?；颊邇纱斡昧讼嗤贩N相同劑量的藥物治療骨質疏松，即阿侖膦酸鈉片（福善美，70 mg，qw）、骨化三醇軟膠囊（蓋三淳，0.5 μg，qd）、碳酸鈣D3片（鈣爾奇D，600 mg，bid）、鮭魚降鈣素噴鼻劑（金爾力，2噴，bid）。我國營養(yǎng)學會制定成年人推薦鈣攝入量800 mg·d-1（元素鈣量）是獲得理想骨峰值、維護骨骼健康的適宜劑量，絕經后婦女和老年人推薦鈣攝入量為1000 mg·d-1[6]。營養(yǎng)調查顯示我國居民每日膳食約攝入元素鈣400 mg，故尚需補充元素鈣約500 ～ 600 mg·d-1[2]。碳酸鈣D3片中每片含元素鈣600 mg，患者一天服用2片，攝入鈣元素超出標準。骨化三醇的藥理作用是促進腸道對鈣的吸收并調節(jié)骨的礦化。治療骨質疏松時，以0.25 μg每日1次或2次或0.5 μg每日1次的劑量應用總體是安全的，長期使用時不宜同時補充較大劑量的鈣劑[2]，但需要注意的是，患者服用的碳酸鈣D3片每片含維生素D 125 IU，經體內代謝可轉化為骨化三醇發(fā)揮作用，此時患者攝入的骨化三醇可能超過了每日0.5 μg的推薦標準，并且骨化三醇軟膠囊（蓋三淳）的說明書在用法用量中明確寫出應用骨化三醇的先決條件是足量但不過量的鈣攝入，每日總鈣攝入量不應超過1000 mg，且用藥過程中應注意監(jiān)測血鈣、血尿素氮、肌酐。有研究顯示，在每日攝入鈣總量為1000 ～ 1200 mg的情況下，每日服用0.5 μg的骨化三醇，高血鈣的發(fā)生率相對較高[7-8]。鮭魚降鈣素主要通過降低破骨細胞的活性和數(shù)目，直接抑制骨吸收，減慢骨轉換，輕度降低血鈣水平，其次可以抑制腎小管對鈣、磷的重吸收，增加尿鈣、磷的排泄[9]?；颊咴诔瑒┝糠免}劑的情況下并未出現(xiàn)高血鈣，考慮是同時使用鮭魚降鈣素噴鼻劑的緣故。當2次停用鮭魚降鈣素噴鼻劑后，出現(xiàn)血肌酐和尿素氮的升高且均伴有高血鈣，患者未接受其他特殊治療立即將碳酸鈣D3片和骨化三醇軟膠囊減量，數(shù)天后患者矯正離子鈣濃度、血肌酐均恢復至基線水平?？紤]患者在慢性腎功能不全的基礎上發(fā)生的2次急性腎損傷都是由高血鈣引起。高鈣血癥導致急性腎損傷的機理可能是停用鮭魚降鈣素噴鼻劑后，骨吸收不被抑制，同時鈣、磷排泄相對降低，血鈣增高直接收縮腎血管，若當高鈣血癥持續(xù)時間較長時可能會導致結石和腎鈣質沉著癥的發(fā)生[10-12]。

2.3 患者的基礎疾病

值得注意的是，前文所陳述的這些藥物推薦劑量是針對腎功能正常的患者，而此患者合并慢性腎功能不全。在該情況下，超出推薦劑量應用鈣劑和骨化三醇可能更容易發(fā)生高鈣血癥。原因可能是腎功能不全的患者尿鈣的排泄會減少[13]。這就要求醫(yī)師在治療合并慢性腎臟病的骨質疏松患者時對于選擇鈣劑和活性維生素D的劑量應更加慎重。

綜上，通過本例慢性腎臟病患者骨質疏松治療期間發(fā)生高鈣血癥致腎損傷的病例，并結合文獻復習，臨床藥師認為，鈣劑和骨化三醇制劑聯(lián)合應用治療骨質疏松期間應注意藥物的用法用量，特別是針對合并有慢性腎功能不全的患者。另外慢性腎功能不全患者經常服用含有鈣劑的α-酮酸，這將使患者的鈣攝入量進一步增加。所以治療骨質疏松時還應注意患者是否合用其他含有鈣成分的藥物。