戚剛強(qiáng) 傅恩清 臧 宇

慢性肺源性心臟病(簡(jiǎn)稱(chēng)肺心病)是肺臟、胸廓疾病、肺血管疾病或呼吸調(diào)節(jié)功能障礙致肺組織結(jié)構(gòu)和功能異常引起右心損害的一種心臟病。在中國(guó)人群中，肺心病是常見(jiàn)病、多發(fā)病，并且發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸增加，約占心臟病40%的比例[1-2]。

肺心病的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜，主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓和心臟病變兩個(gè)方面，肺動(dòng)脈高壓是中心環(huán)節(jié)，心臟病變?yōu)樽罱K歸宿[ 2-3]。慢性肺胸疾患會(huì)造成肺毛細(xì)血管床破壞，使血管床面積減少；氣流阻塞引起的缺氧和呼吸性酸中毒可致肺小動(dòng)脈痙攣；慢性缺氧所致的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多和血黏稠度增加；上述這些因素均可導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加、肺動(dòng)脈高壓，右心負(fù)荷增加，發(fā)生右心室肥厚擴(kuò)大；另外，呼吸道并發(fā)感染，缺氧加重或其他原因使肺動(dòng)脈壓進(jìn)一步增高而超過(guò)右心室所能承受的負(fù)擔(dān)時(shí)，右室舒張末期壓增高，右心室擴(kuò)張加重，最終發(fā)展為肺心病。

肺心病在臨床藥物治療方面的要求高于其他類(lèi)型心臟病的藥物治療，例如：β受體阻滯劑有發(fā)生氣道痙攣、加重缺氧可能性，而洋地黃制劑在酸中毒及電解質(zhì)紊亂情況下發(fā)生中毒的機(jī)率較大，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，這在一定程度上限制了肺心病臨床用藥。左西孟旦為鈣離子增敏劑，通過(guò)改變鈣離子結(jié)合信息傳遞而起作用，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，引起心肌收縮力增加，而心率、心肌耗氧無(wú)明顯變化，具有強(qiáng)力的擴(kuò)血管作用，使心臟前負(fù)荷降低。此外，左西孟旦大劑量使用時(shí)具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增高，發(fā)揮額外的正性肌力作用；而米力農(nóng)同樣也是磷酸二酯酶抑制劑，有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加，并且米力農(nóng)主要作用于小動(dòng)脈，使其擴(kuò)張，從而可降低心臟前、后負(fù)荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能。兩者均有類(lèi)似作用，在臨床上均有廣泛應(yīng)用，效果較洋地黃等正性肌力藥物明顯，且副作用小，但兩者效果仍有差異。我們選擇31例常規(guī)治療效果不明顯的肺心病患者，給予左西孟旦治療，對(duì)另外31例肺心病患者給予米力農(nóng)治療后的效果進(jìn)行比較，以期為肺心病患者臨床藥物治療方面提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選自2011年3月至2015年12月，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院呼吸和危重醫(yī)學(xué)科收治的慢性肺源性心臟?、艏?jí)右心功能衰竭的患者62例，隨機(jī)分成左西孟旦、米力農(nóng)兩組，每組31例。其中，米力農(nóng)組男性21例(67.74%)，女性10例(32.26%)，平均年齡68.3歲；左西孟旦組男性15例(48.38%)；女性16例(51.62%)，平均年齡65.5歲。兩組患者除性別比例外，年齡、疾病構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南以及紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)制定的心功能衰竭(Ⅳ級(jí))的標(biāo)準(zhǔn)，即患者不能從事任何體力活動(dòng)，靜息狀態(tài)下也有心衰癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除引起心功能衰竭的其他疾病，包括擴(kuò)張型心肌病、冠心病、肥厚性心肌病、風(fēng)濕性心臟病等。

二、治療方法

1. 所有患者均給予痰培養(yǎng)，并根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果給予積極抗感染、深靜脈置管檢測(cè)中心靜脈壓，糾正水、電解質(zhì)紊亂、局部或全身使用激素抗炎，同時(shí)給予解痙平喘，根據(jù)呼吸衰竭程度給予低流量吸氧、無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。在上述綜合治療的基礎(chǔ)上，給藥方法如下：①左西孟旦組：給予左西孟旦(中國(guó)，齊魯制藥有限公司，規(guī)格12.5 g/5 ml)，起始以12～24 μg/kg負(fù)荷劑量靜注10 min，而后以0.1 μg/(kg·min)的速度滴注；用藥30～60 min后，以患者的血壓等指標(biāo)為依據(jù)，可調(diào)整滴注速度為0.2～0.5 μg/(kg·min)，24 h內(nèi)的輸注完畢；根據(jù)情況，必要時(shí)4～7 d內(nèi)可重復(fù)用藥1次; ②米力農(nóng)組：給予米力農(nóng)注射液(中國(guó)，朗天藥業(yè)有限公司，規(guī)格(5 mg/5 ml)20 μg/kg，緩慢靜推；繼之按3 μg/(kg·h)靜脈滴注維持，總量每24 h不超過(guò)0.77 mg/kg，5 d為1療程[4]。用藥5 d后觀察患者呼吸困難、水腫等癥狀變化，并復(fù)查BNP變化。BNP檢測(cè)方法：晨起空腹采集靜脈全血，采用美國(guó)Instrum entation Laboratory公司生產(chǎn)的ACL.200全自動(dòng)生化分析儀及美國(guó)Instrum entation Laboratory公司原裝試劑盒檢驗(yàn)。

2. 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn): 顯效：心功能改善2級(jí)，雙肺濕啰音基本消失，心室率減慢20%以上，尿量增加600 ml/h以上，水腫消退，血BNP明顯下降；有效：心功能改善1級(jí)，雙肺濕啰音明顯減少，心室率減慢大于10%，尿量400 ml/h，水腫減輕；無(wú)效：氣短水腫等無(wú)明顯變化，雙肺的濕性啰音仍持續(xù)存在。顯效+有效為總有效率。

3. 安全性評(píng)價(jià): 安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：不良事件發(fā)生率、生命體征、及肝腎功、電解質(zhì)、心臟超聲等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量參數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，兩組總有效率的比較采用考慮中心效應(yīng)的CMH方法，所用統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者治療后療效觀察

左西孟旦組的患者，治療后1 d及5 d后血BNP分別下降300 pg/ml和380 pg/ml，而米力農(nóng)組為269 pg/ml和326 pg/ml。左西孟旦組顯效21例(67.7%)，有效8例(25.8%)，無(wú)效2例(6.5%)，總有效率93.5%；米力農(nóng)組顯效17例(54.8%)，有效9例(29.1%)，無(wú)效5例(16.1%)，總有效率83.9%；兩組療效觀察對(duì)比，左西孟旦組明顯優(yōu)于米力農(nóng)組(P<0.01)。

二、兩組患者不良反應(yīng)比較

左西孟旦組患者治療后，3例出現(xiàn)血壓降低，未出現(xiàn)休克，經(jīng)減慢滴注速度后血壓正常，未出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。米力農(nóng)組出現(xiàn)2例心動(dòng)過(guò)速，未經(jīng)處理自行消失；與治療前比較兩組不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

討 論

慢性肺源性心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)肺心病，是指由肺部胸廓或肺動(dòng)脈病變引起的肺循環(huán)阻力增高，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和右心室肥大，伴或不伴有右心衰竭的一類(lèi)心臟病。常繼發(fā)于慢性支氣管、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、重癥肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、塵肺、間質(zhì)性肺疾病、嚴(yán)重的胸廓畸形、肺栓塞，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓等疾病，其中慢性支氣管、慢性阻塞性肺疾病是肺心病最主要的病因。慢性支氣管、慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病造成組織缺氧，引起心排血量代償性增加，右心前負(fù)荷增加，同時(shí)肺動(dòng)脈高壓形成，右心室后負(fù)荷增加、室壁張力增加，心肌耗氧量增加；急性發(fā)作時(shí)左室舒張期末壓力升高，加重肺動(dòng)脈高壓和右心負(fù)荷，導(dǎo)致左室容量減少，出現(xiàn)左室射血分值下降。

肺心病合并心功能不全，臨床治療主要是針對(duì)其基礎(chǔ)疾病的治療，包括控制感染、改善缺氧、改善通氣等，對(duì)心衰的處理包括酌情選用利尿劑、強(qiáng)心藥物、血管擴(kuò)張劑等治療，通過(guò)觀察患者氣短、全身水腫消退情況及觀察BNP等各項(xiàng)心衰指標(biāo)，評(píng)價(jià)臨床治療效果、判斷疾病預(yù)后。其中BNP是重要的心衰標(biāo)記物，有助于心衰治療效果的判斷及臨床處理，2014年中國(guó)心衰指南提出，心衰患者住院期間BNP水平下降≥20%，是評(píng)價(jià)臨床效果、判斷疾病預(yù)后的重要指標(biāo)。正如我們觀察的結(jié)果：平均使用左西孟旦治療1 d、5 d后，患者的血BNP分別下降300 pg/ml和380 pg/ml，而米力農(nóng)組為269 pg/ml和326 pg/ml；左西孟旦組總有效率為93.5%，米力農(nóng)組總有效率為83.9%.目前在肺心病合并右心衰治療中，適應(yīng)洋地黃制劑、米力農(nóng)等正性肌力藥，但該類(lèi)疾病常伴有缺氧、合并電解質(zhì)紊亂，因此洋地黃需慎用[5-6]；米力農(nóng)雖同樣有明顯療效，我們經(jīng)對(duì)照發(fā)現(xiàn)差于左西孟旦，同時(shí)長(zhǎng)期使用有增加患者死亡機(jī)率，故不建議常規(guī)使用[7-8]。傳統(tǒng)的正性肌力藥物包括洋地黃制劑、兒茶酚胺等，增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸酰胺含量及鈣離子濃度，從而增加心肌收縮力，對(duì)心衰的短期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定有著很大幫助，長(zhǎng)期使用此類(lèi)藥物可致心肌耗氧量增加、再灌注心肌頓抑以及惡性心律失常的發(fā)生率增加；肺部感染及全身缺氧狀態(tài)下，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡，易誘發(fā)心律失常，患者耐受性差，效果不佳，尤其合并頑固性心衰患者，常規(guī)治療效果差，死亡率較高。

在酸血癥的環(huán)境中、心肌頓抑和慢性心力衰竭條件下傳統(tǒng)正性肌力藥物效果差甚至無(wú)效，左西孟旦作為Ⅱ型鈣增敏劑，有一種相對(duì)于傳統(tǒng)正性肌力藥物不同的雙重模式；在不需要提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的基礎(chǔ)上，能夠擴(kuò)張外周血管和冠狀動(dòng)脈；在不增加心肌耗氧量和不影響心肌舒張功能前提下，降低惡性心律失常等風(fēng)險(xiǎn)。目前，公認(rèn)的左西孟旦的作用機(jī)制有：①鈣離子敏感作用，能夠增加心肌收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性，從而增加心肌收縮力，但不影響心肌舒張功能，且可改善心臟舒張功能；②抑制磷酸二酯酶；③擴(kuò)張血管作用，通過(guò)激活A(yù)TP酶敏感性，促進(jìn)鉀離子通道開(kāi)放而發(fā)揮作用；④抗炎、抗氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡；⑤促進(jìn)NO的合成不增加心肌氧耗[9-10]。

左西孟旦通過(guò)增加心肌收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性而增強(qiáng)心肌收縮力，降低心律失常的發(fā)病率；有擴(kuò)血管作用，使心臟的前后負(fù)荷降低，減輕肺淤血等程度，緩解呼吸困難癥狀；同時(shí)使線粒體內(nèi)膜對(duì)K+的通透性增強(qiáng)，膜去極化，可抵抗心肌缺血的損傷，預(yù)防心肌細(xì)胞的重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦可顯著增加右心功能衰竭患者三尖瓣側(cè)環(huán)的收縮峰值，而收縮期肺動(dòng)脈壓則顯著下降，能顯著增加患者右心室的射血分值[11-14]，對(duì)肺心病右心衰有顯著改善。

慢性心功能衰竭能導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的損傷，機(jī)體可釋放多種細(xì)胞因子進(jìn)入血液，通過(guò)測(cè)定其水平可客觀評(píng)估患者心肌細(xì)胞受損狀態(tài)，其中cTNT直接參與心肌收縮過(guò)程，在心肌損傷幾小時(shí)內(nèi)其水平可顯著增高，且其濃度與嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而左西孟旦選擇性與心肌肌鈣蛋白(cTNC)的N區(qū)結(jié)合因而對(duì)cTNT與cTNI之間的鈣離子相互起到穩(wěn)定作用，使鈣離子所需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增強(qiáng)，保護(hù)心肌功能，抑制cTNT的過(guò)度表達(dá)[15]。左西孟旦以鈣離子依賴(lài)方式與cTNT結(jié)合，提高心肌纖維對(duì)鈣離子的敏感性，增加心肌收縮力，而不改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和增加心肌耗氧量。這樣既不增加室性心律失常的發(fā)生，也不增加心肌耗氧量[16-17]。

研究還發(fā)現(xiàn)心肌缺血，同多巴胺作用相似，會(huì)導(dǎo)致左心收縮功能衰竭；但左西孟旦能更為顯著改善患者左心房的主動(dòng)和被動(dòng)排空，減少左心室充盈受限，改善晚期左心室收縮性心功能衰竭患者的左心室收縮功能及舒張功能；提示左西孟旦不僅能增加左心室收縮功能，還可以改善左心室充盈及舒張功能，較其他傳統(tǒng)正性肌力藥物有更多的血流動(dòng)力學(xué)的益處。

綜上所述，左西孟旦安全性較好，值得推薦，有望在將來(lái)替代傳統(tǒng)正性肌力藥物，成為治療失代償性心力衰竭治療中的一個(gè)重要組成部分。