胡智敏 廖 瑤 蔣思思 周成炎

外陰陰道念珠菌?。╲ulvovaginal candidiasis,VVC）是由念珠菌感染引起的外陰陰道炎癥，其中80%～90%由白色念珠菌引起[1]。約75%女性一生中至少患1次VVC，患2次或以上達(dá)40%～50%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，可對患者的工作和生活造成嚴(yán)重影響[2]?？嗣惯驗檫溥蝾悘V譜抗真菌藥物，對深部、淺部真菌病的致病菌均具有抗菌活性，可抑制真菌細(xì)胞色素酶，并使細(xì)胞膜完整性和活性喪失，被指南推薦為首選抗真菌治療用藥[3]?？嗣惯蜿幍榔瑸槟壳芭R床的主要劑型之一，對VVC具有較好的療效。陰道膨脹栓是由德國引進(jìn)的新型治療技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于歐洲，其給藥面積更廣，可促進(jìn)陰道吸收分泌物及清除微生物殘體，另外吸收藥液-分泌物混合物可減少藥物流失，防止泄露，患者依從性較高[4]。但是，目前國內(nèi)尚無關(guān)于陰道膨脹栓治療VVC的療效和經(jīng)濟(jì)性的相關(guān)報道。本研究從醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)研究角度，采用前瞻性、實用性臨床試驗（pragmatic clinical trial, PCT）對克霉唑陰道膨脹栓和克霉唑陰道片治療VVC的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集 本研究是一項多中心、隨機(jī)、開放、陽性藥物平行對照的 PCT，自 2017年2—6月，在4所醫(yī)院（浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院和浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院）婦科門診開展。本研究方案已經(jīng)浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并報國家藥品食品監(jiān)督管理局備案，所有參與患者均簽署了知情同意書。采用統(tǒng)一病例信息表記錄入組患者的個人信息、疾病信息、治療信息、成本信息和聯(lián)系方式，信息錄入由兩位調(diào)研員獨立錄入，相互核對后完成。本研究共納入患者158例，其中克霉唑陰道膨脹栓組83例，克霉唑陰道片組75例。

1.2 研究對象

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡20～50歲，有性生活史；②主要臨床表現(xiàn)為為外陰瘙癢、灼痛，白帶增多，可伴有尿痛或性交痛；③體征：外陰潮紅，水腫，可見抓痕或皸裂等皮損，小陰唇內(nèi)側(cè)及陰道黏膜附著白色膜狀物，陰道內(nèi)可見大量白色豆渣樣分泌物或凝乳狀分泌物；④陰道分泌物檢查真菌陽性：10%氫氧化鉀溶液直接鏡檢見孢子及菌絲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①密切接觸者皮膚真菌感染；②免疫缺陷病、器官移植、惡性腫瘤、糖尿病及精神疾病等；③合并其他類型陰道炎（滴蟲性或細(xì)菌性陰道炎）；④近1個月內(nèi)使用過抗真菌藥物。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①研究過程中懷孕；②研究過程中自行加用或換用其他影響試驗藥物療效的藥物；③用藥時間不足或因故中斷治療導(dǎo)致無法評價療效；④依從性差，未按要求完成全部試驗；⑤不能配合完成治療后14 d和6個月電話隨訪。

1.3 干預(yù)措施 克霉唑陰道膨脹栓（哈爾濱歐替藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20170218，規(guī)格：每枚含克霉唑150 mg），早晚各1粒置入陰道內(nèi)深部，共6粒，3 d為1個療程?？嗣惯蜿幍榔琜拜耳（中國）有限公司生產(chǎn)，批號：20170404，規(guī)格：每枚含克霉唑0.5g]，于晚上睡前置入陰道內(nèi)深部，第1天和第4天各1粒，共2粒，4 d為1個療程。對于未治愈患者再用1個療程，仍未治愈患者改用其他藥物。治療期間禁用治療VVC藥物（包括口服抗菌素藥物及陰道用藥），避免性生活，禁止飲酒及飲用含酒精飲料。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的一般資料、治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況、復(fù)發(fā)情況、成本-效果分析，對成本變量價格及療效變量總治愈率進(jìn)行了單純敏感性分析。

1.4.1 臨床癥狀評分標(biāo)準(zhǔn) ①外陰陰道瘙癢：0分：無瘙癢；1分：輕度瘙癢，無疼痛，不影響日常生活或工作，主觀可忍受；2分：中度，明顯瘙癢，輕微疼痛，輕度影響日常生活或工作；3分：重度，嚴(yán)重瘙癢，伴疼痛、明顯灼熱，影響日常生活或工作，患者無法忍受。②白帶：0分：無明顯異常；1分：輕度異常，有少許白帶，不透明，無明顯異味及外陰潮濕感；2分：中度異常，白帶量多或呈稠厚豆渣狀或凝乳樣，有輕度異味及外陰潮濕感；3分：重度異常，呈稠厚豆渣狀或凝乳樣白帶，伴明顯異味，外陰潮濕不適。③外陰陰道檢查情況：0分：無明顯異常；1分：輕度異常，外陰陰道皮膚黏膜輕度充血，無明顯皮損（觸痛、水腫及潰瘍）；2分：中度異常，外陰陰道皮膚黏膜充血明顯，出現(xiàn)輕微皮損（觸痛、水腫或潰瘍）；3分：重度異常，外陰陰道皮膚粘膜充血明顯，出現(xiàn)明顯皮損（觸痛、水腫或潰瘍）。

1.4.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：臨床癥狀、體征均消失，陰道分泌物檢查未見念珠菌；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，陰道分泌物檢查未見念珠菌；有效：臨床癥狀、體征有所改善，陰道分泌物檢查未見念珠菌；無效：臨床癥狀及體征無好轉(zhuǎn)或加重，陰道分泌物查可見念珠菌[5]。治愈率（%）=治愈患者/全部患者×100%，以治愈率作為效果指標(biāo)。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，全身性藥物不良反應(yīng)主要指過敏反應(yīng)，局部藥物不良反應(yīng)包括陰道局部燒灼感、陰道干燥等。

1.5 成本確定 本研究中直接成本指治療 VVC的門診治療成本，包括門診掛號費、藥費、檢查費以及治療不良反應(yīng)的費用等；間接成本指因治療疾病所帶來的交通費用和勞動力減少損失的成本（即誤工費）等。本次藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價直接使用收集的成本數(shù)據(jù)而不考慮貼現(xiàn)問題。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用 SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 兩組患者年齡、體重、病程及治療前復(fù)發(fā)情況、瘙癢評分、白帶評分及陰道情況評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 治療效果 克霉唑陰道膨脹栓組患者的第1療程治愈率、第2療程治愈率及總療程治愈率均明顯高于克霉唑陰道片組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2、表3、表4。

表2 兩組患者第1療程療效比較[例(%)]

表3 兩組患者第2療程療效[例(%)]

表4 兩組患者總療效比較[例(%)]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)?？嗣惯蜿幍琅蛎浰ńM患者中2例出現(xiàn)外陰瘙癢、輕微疼痛，對照組4例發(fā)生外因瘙癢、輕微疼痛，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所有不良反應(yīng)均無需治療，且不影響VVC治療。

2.4 復(fù)發(fā)率 用藥停止后28～35 d電話隨訪，克霉唑陰道膨脹栓組1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.2%；克霉唑陰道片組4例，復(fù)發(fā)率為5.3%。治療后克霉唑陰道膨脹栓組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于克霉唑陰道片組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 治療成本 藥品單價以 2017年浙江省中標(biāo)價來計算，藥品成本計算結(jié)果見表5。根據(jù)浙江省城鎮(zhèn)人口2016年平均工資水平計算誤工費。

2.6 成本-效果分析 采用決策分析軟件 TreeAge Pro 2011構(gòu)建決策樹模型，治愈率作為效果指標(biāo)，將臨床治愈賦值為1，臨床未治愈賦值為0。每個結(jié)局節(jié)點為總成本/效果，機(jī)會節(jié)點概率為總治愈率。所有參數(shù)值輸入后，進(jìn)行回乘分析（rollback），結(jié)果見圖1。成本-效果分析結(jié)果顯示，成本-效果比（CER）具體值分別為：CER陰道膨脹栓組=584.76，CER陰道片組=731.40。

2.7 敏感性分析 在效果方面，將治愈率分別上、下調(diào)整10%，克霉唑陰道膨脹栓組的CER均低于克霉唑陰道片組；在成本方面，將成本分別上、向下調(diào)整10%，克霉唑陰道膨脹栓組的CER均低于克霉唑陰道片組。見表6。

表5 兩組患者的平均治療成本比較(元)

圖1 決策樹模型構(gòu)建與計算

表6 敏感性分析

3 討論

一般認(rèn)為克霉唑局部治療有效率能達(dá)80%以上，高于制霉菌素和咪康唑等，是治療VVC的理想藥物之一，逐步取代了以往使用的制霉菌素制劑[6-7]。目前，臨床主要劑型為陰道片，作為傳統(tǒng)劑型，其存在一定缺陷，如給藥不方便、藥物作用時間短、作用不均勻以及易漏液脫落等，實際使用感受和效果欠理想。相關(guān)研究者認(rèn)為，針對陰道給藥這一特殊用藥方式，良好的劑型應(yīng)滿足以下要求：適應(yīng)女性特殊生理結(jié)構(gòu)，使用方便；能在陰道內(nèi)長時間滯留，持久深入殺菌；藥物作用面積廣，能盡可能布及整個陰道黏膜壁；能幫助恢復(fù)陰道正常生態(tài)環(huán)境，例如陰道清潔度和pH值；站立或活動時藥物不會被排放或脫落等[8]。膨脹栓具備藥物吸收-釋放過程，作用時間更長，殺菌能力更強(qiáng)；膨脹栓吸水后膨脹，與陰道接觸面積更大，作用更充分。另外，它還具有極強(qiáng)的吸附力，可吸附感染性分泌物、脫落菌體，阻止菌體再次種植繁殖，有利于防止復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，克霉唑陰道膨脹栓的治愈率顯著高于傳統(tǒng)的克霉唑陰道片，并且其復(fù)發(fā)率低于后者，具有更好的臨床價值。

作為一種新劑型，膨脹栓的制作成本更高，目前藥物成本顯然是高于傳統(tǒng)劑型的。本研究結(jié)果顯示，盡管克霉唑陰道膨脹栓的藥物單價高于傳統(tǒng)陰道片，但其一次性治愈率高使得患者的療程更少，對于醫(yī)療系統(tǒng)來說整個 VVC人群的藥物成本并沒有提高；反之，其不僅更快速地解決了患者的痛苦，還帶來了更少的治療相關(guān)費用以及患者的誤工成本。因此，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，這一新劑型的CER更低，即藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價值更高。另外，本研究還進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果顯示，即使藥物成本和治愈率在±10%范圍內(nèi)進(jìn)行浮動，此次評價結(jié)果仍是穩(wěn)健的。本研究的不足之處在于研究對象數(shù)量較少，研究地區(qū)有限，可能對研究結(jié)果造成一定偏倚，另外對于治療失敗的患者和復(fù)發(fā)患者未進(jìn)行長期觀察，因此長期的藥物經(jīng)濟(jì)性仍未可知。未來應(yīng)展開多中心長期研究，以對其應(yīng)用價值做出更全面可靠的評價。