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替格瑞洛對(duì)急診PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能的影響

2018-12-11 08:18:46楊增芯鄭若龍徐卓文陳新軍
關(guān)鍵詞:血栓素格瑞洛氯吡

楊增芯,鄭若龍,徐卓文,陳新軍

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院/江陰市人民醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇江陰 214400)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST elevated myocardial infarction,STEMI)的病理生理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的急性破裂,繼發(fā)血栓形成,從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈的急性閉塞。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,盡早施行有效的再灌注治療,尤其是急診行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)治療,是STEMI患者最有效的治療方案[1]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板方案是急診PCI術(shù)后的基礎(chǔ)藥物治療。肝臟P450酶的活性在氯吡格雷藥物代謝中具有舉足輕重的地位,CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致的P450酶活性的個(gè)體差異是致使氯吡格雷不能充分發(fā)揮抗血小板作用的關(guān)鍵因素[2]。替格瑞洛是新一代ADP受體拮抗劑,其抗血小板的藥理作用不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[3]。為探討氯吡格雷抵抗患者急診PCI術(shù)后抗凝治療的方法,本研究分析了替格瑞洛對(duì)急診PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能的影響,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入選2016年4月至2018年4月于江陰市人民醫(yī)院收治且診斷為STEMI的氯吡格雷抵抗患者95例,所有患者在入院后即刻及PCI術(shù)后第一天抽血檢測(cè)血小板聚集率以判定是否為氯吡格雷抵抗。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合2015年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南中STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];②心肌梗死發(fā)病至入院在12小時(shí)內(nèi);③所有患者入院后均立即接受急診PCI治療,且在介入治療前均接受300mg阿司匹林和300mg氯吡格雷負(fù)荷治療;④氯吡格雷抵抗判定標(biāo)準(zhǔn)[4]:PCI術(shù)后第一天測(cè)定的血小板聚集率較術(shù)前降低<30%。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡超過(guò)75歲;②造影劑或氯吡格雷過(guò)敏;③曾經(jīng)服用替格瑞洛、氯吡格雷或替羅非班等抗血小板藥物;④嚴(yán)重的肝腎功能損害;⑤依從性較差。

入選患者隨機(jī)分為氯吡格雷組(n=47)和替格瑞洛組(n=48),兩組患者臨床基本情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1:

表1 兩組患者臨床基本情況比較

1.2 干預(yù)措施 兩組患者均給予阿司匹林抗血小板、他汀類藥物穩(wěn)定斑塊、低分子肝素抗凝等常規(guī)治療。此外,氯吡格雷組患者在術(shù)后第一天使用高維持劑量氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司,75mg/片,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083)150mg每日一次口服;替格瑞洛組患者術(shù)后第一天使用替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司,90mg/片,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020)90mg每日兩次口服,替代氯吡格雷。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于術(shù)前,術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月抽血測(cè)定所有患者的血小板聚集率、P選擇素表達(dá)情況和血栓素A2水平。

1.3.1 血小板聚集率:應(yīng)用LBY-NJ4四通道血小板聚集儀(北京普利生儀器有限公司),采用二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率測(cè)定方法檢測(cè)。檢測(cè)過(guò)程中所有操作流程嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書進(jìn)行,通過(guò)富含血小板血漿透光強(qiáng)度變化,由計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算獲得血小板聚集率。

1.3.2 P選擇素:采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血小板P選擇素表達(dá)水平的變化,PE-P選擇素抗體由美國(guó)Santa Cruz公司提供,所有操作流程嚴(yán)格按照流式細(xì)胞檢測(cè)儀操作說(shuō)明進(jìn)行。

1.3.3 血栓塞A2:采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定,試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。所有的實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照相關(guān)ELISA試劑盒說(shuō)明進(jìn)行,在波長(zhǎng)450mm處測(cè)定OD值,依據(jù)OD值計(jì)算血栓素A2的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料用百分比表示。計(jì)量資料隨時(shí)間變化的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析,同一時(shí)間點(diǎn)兩組比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

兩組患者術(shù)前血小板聚集率、P選擇素和血栓素A2水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前比較,氯吡格雷組患者術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月的血小板聚集率均明顯低于術(shù)前(P<0.05),但術(shù)后3個(gè)月輕度升高;與術(shù)前比較,替格瑞洛組患者術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月血小板聚集率均明顯低于術(shù)前(P<0.05),且明顯低于相同時(shí)間點(diǎn)氯吡格雷組患者(P<0.05)。與術(shù)前比較,氯吡格雷組患者術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月P選擇素均明顯降低(P<0.05);與術(shù)前比較,替格瑞洛組患者術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月P選擇素明顯降低(P<0.05),且明顯低于相同時(shí)間點(diǎn)氯吡格雷組患者(P<0.05)。兩組患者術(shù)后1周、術(shù)后1月、術(shù)后3月血栓素A2水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2:

表2 兩組患者血小板聚集率、P選擇素和血栓素A2水平比較(±s)

表2 兩組患者血小板聚集率、P選擇素和血栓素A2水平比較(±s)

與本組術(shù)前比較:*P<0.05。

檢測(cè)指標(biāo) 氯吡格雷組(n=47)替格瑞洛組(n=48) t P血小板聚集率(%)術(shù)前 71.57±16.24 72.60±14.35 0.328 0.744術(shù)后 1周 48.15±14.43* 39.51±13.66* 2.998 0.004術(shù)后1個(gè)月 42.90±14.80* 34.97±13.52* 2.728 0.008術(shù)后3個(gè)月 45.16±13.69* 34.18±12.09* 4.146 0.001 P選擇素術(shù)前 39.53±5.62 38.24±5.80 1.101 0.274術(shù)后 1周 29.97±3.62* 23.16±3.08* 11.897 0.001術(shù)后1個(gè)月 28.75±3.55* 21.53±2.80* 8.086 0.001術(shù)后3個(gè)月 26.72±2.60* 20.18±2.74* 6.061 0.001血栓素A2(ng/ml)術(shù)前 58.64±10.02 57.60±11.31 0.474 0.637術(shù)后 1周 54.72±9.57 52.39±9.37 1.199 0.234術(shù)后1個(gè)月 53.83±10.76 50.29±9.95 1.742 0.085術(shù)后3個(gè)月 51.50±9.85 49.89±9.40 0.815 0.417

3 討論

氯吡格雷抵抗也被稱為“氯吡格雷低反應(yīng)性”,是指患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷,血小板聚集率不能達(dá)到要求的低水平狀態(tài)。氯吡格雷抵抗的根本原因是肝臟CYP2C19基因的多態(tài)性,CYP2C19基因多態(tài)性可直接導(dǎo)致急診PCI術(shù)后血栓事件[5]。目前,我國(guó)冠心病患者CYP2C19等位基因缺失比例高達(dá)60%,該類患者心血管事件的發(fā)生率明顯高于普通患者,因此針對(duì)氯吡格雷抵抗患者的篩查和治療工作顯得尤為重要[6]。新型抗血小板藥物替格瑞洛是否能有效抑制氯吡格雷抵抗患者血小板的聚集作用,一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究將傳統(tǒng)抗血小板藥物氯吡格雷加倍使用,并與新型抗血小板藥物替格瑞洛的作用進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的血小板聚集率均明顯低于術(shù)前,但替格瑞洛組氯吡格雷抵抗患者在3個(gè)月的隨訪過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率均明顯低于氯吡格雷組患者,說(shuō)明不受CYP2C19基因多態(tài)性影響的替格瑞洛在抗血小板聚集方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

P選擇素主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板α顆粒膜上,通過(guò)與P選擇素糖蛋白配體相互作用參與血小板的粘附和聚集過(guò)程[7]。急性心肌梗死由冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致,不穩(wěn)定斑塊破裂后的炎癥反應(yīng)可引起大量血小板聚集,此時(shí)P選擇素不僅介導(dǎo)血小板粘附在血管內(nèi)皮,還參與血小板活化和聚集的過(guò)程[8]。本研究發(fā)現(xiàn),氯吡格雷組、替格瑞洛組患者PCI術(shù)后各時(shí)間的P選擇表達(dá)水平均明顯低于本組術(shù)前;并且與氯吡格雷組比較,替格瑞洛組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)P選擇素的表達(dá)水平亦明顯降低。已有的研究也表明,替格瑞洛能夠通過(guò)有效抑制ADP受體降低血小板聚集率,并能抑制血小板的活化,從而有效改善氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[9]。血栓素A2是花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物,主要參與環(huán)氧合酶-1途徑誘導(dǎo)的血小板聚集過(guò)程。本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是氯吡格雷還是替格瑞洛都對(duì)血栓素A2水平?jīng)]有明顯影響,說(shuō)明ADP受體抑制劑對(duì)血栓素A2途徑?jīng)]有作用,可能與環(huán)氧合酶-1途徑相對(duì)獨(dú)立于ADP受體途徑有關(guān)[10]。

綜上所訴,對(duì)于急診行PCI且存在氯吡格雷抵抗的患者,使用替格瑞洛代替高維持劑量的氯吡格雷,不僅能改善氯吡格雷抵抗現(xiàn)象,還能進(jìn)一步抑制血小板活化。但替格瑞洛的臨床使用也有其局限性,替格瑞洛價(jià)格相對(duì)昂貴,較氯吡格雷更容易引起呼吸困難、出血等副作用[10]。有關(guān)替格瑞洛的臨床合理使用,氯吡格雷抵抗患者的優(yōu)化解決方案,PCI術(shù)后長(zhǎng)期服用替格瑞洛的不良反應(yīng)和預(yù)后等諸多問(wèn)題,仍有待更深入的臨床研究。

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