陳瑞蓮 劉健 黃傳兵 王桂珍 武敏

【摘 要】目的：觀察新風(fēng)膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效，并從血液流變學(xué)、血栓素、前列環(huán)素等方面探討新風(fēng)膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制。方法：將80例脾虛濕盛、瘀血痹阻證膝骨關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例，另設(shè)正常組30例，均為健康體檢者。對(duì)照組給予硫酸氨基葡萄糖每次314 mg，每日3次，口服；治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服新風(fēng)膠囊，每次1.2 g，每日3次。連續(xù)治療2周。觀察各組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原）、血栓素（TAX2）、前列環(huán)素（PGI2）、血清炎性細(xì)胞因子[（腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）]的變化。結(jié)果：與正常組比較，治療組和對(duì)照組患者血液流變學(xué)指標(biāo)異常，TAX2、IL-1、TNF-α含量升高（P < 0.05），PGI2、IL-10降低（P < 0.05）。與治療前比較，治療后治療組和對(duì)照組疼痛VAS評(píng)分、Lequesne評(píng)分、WOMAC評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分均下降（P < 0.05），治療組和對(duì)照組血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原）改善，TXA2、IL-1、TNF-α含量下降（P < 0.05），PGI2、IL-10上升（P < 0.05）；治療組在降低VAS評(píng)分、Lequesne評(píng)分、WOMAC評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分方面與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），在改善血液流變學(xué)指標(biāo)，調(diào)節(jié)TXA2、PGI2平衡，血清炎性細(xì)胞因子平衡方面優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。結(jié)論：膝骨關(guān)節(jié)炎存在血瘀現(xiàn)象，新風(fēng)膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎有一定療效，并可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，調(diào)節(jié)TXA2、PGI2平衡，上調(diào)致炎因子，下調(diào)抑炎因子，為中醫(yī)藥防治骨關(guān)節(jié)炎提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；健脾利濕祛瘀；新風(fēng)膠囊；血液流變學(xué)；血栓素；前列環(huán)素

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是由多種因素引起的，以關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、基質(zhì)及軟骨下骨合成和分解代謝異常為病理表現(xiàn)的風(fēng)濕性疾病。創(chuàng)傷、炎癥、關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、慢性勞損為本病常見(jiàn)原因，關(guān)節(jié)軟骨退行性變與血液循環(huán)障礙有關(guān)，血液流變學(xué)可能參與OA的發(fā)生機(jī)制[1]，血栓素（TXA2）/前列環(huán)素（PGI2）失衡可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引發(fā)血液高凝狀態(tài)[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊可以改善膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者疾病嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)免疫機(jī)能，發(fā)揮抗炎作用[3-6]。本研究從血液流變學(xué)、血管內(nèi)皮損傷角度進(jìn)一步觀察新風(fēng)膠囊對(duì)KOA患者的療效及作用機(jī)制，總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年10月至2012年12月

在本院門診就診的KOA患者80例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例。治療組男22例，女18例；年齡45～70歲，平均（56.7±11.5）歲；病程最短5 d，最長(zhǎng)20年，平均（10.1±7.6）年。對(duì)照組男20例，女20例；年齡45～68歲，平均（56.3±11.6）歲；病程最短4 d，最長(zhǎng)18年，平均（9.9±8.0）年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。另設(shè)正常組（來(lái)自本院健康體檢中心）30例，男14例，女16例；年齡45～69歲，平均（56.6±10.9）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1995年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]及影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（Ⅰ～

Ⅲ級(jí)）。中醫(yī)辨證為脾虛濕盛、瘀血痹阻證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～75歲；③患者愿意并簽署知情同意書(shū)；④2周

內(nèi)未使用過(guò)影響凝血及抗凝血藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或其他骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾病史的患者；②近1個(gè)月內(nèi)曾接受過(guò)治療者；③合并凝血障礙疾病者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組給予硫酸氨基葡萄糖膠囊（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為314 mg，相當(dāng)于250 mg硫酸氨基葡萄糖，批號(hào)000101，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041316），每次314 mg，每日3次，口服。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服具有健脾化濕、通絡(luò)止痛功效的新風(fēng)膠囊（本院院內(nèi)制劑，由薏苡仁、黃芪、蜈蚣、雷公藤組成，皖藥制字Z20050002），每次1.2 g，每日

3次，口服。兩組療程均為2周。囑兩組患者在治療期間避免負(fù)重，盡量休息。

2.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 疼痛評(píng)分 患者對(duì)關(guān)節(jié)炎疼痛評(píng)估采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分，從0（不痛）到10（嚴(yán)重疼痛）對(duì)關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)行分級(jí)。

2.2.2 Lequesne評(píng)分 評(píng)分共分疼痛或不適、最大步行距離、日常生活能力3部分。每部分最小得分為0，最大得分為8。嚴(yán)重指數(shù)得分為所有參數(shù)得分相加，最小得分為0，最大得分為24。分值越高，表示病情越重。

2.2.3 WOMAC評(píng)分 根據(jù)加拿大西安大略和麥克瑪斯特骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表，以WOMAC評(píng)價(jià)表積分改善30%的比例為主要療效指標(biāo)。

2.2.4 中醫(yī)證候評(píng)分 主癥關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、面色萎黃、神疲乏力，次癥關(guān)節(jié)活動(dòng)不利、關(guān)節(jié)壓痛。根據(jù)相應(yīng)積分累計(jì)。

2.2.5 中醫(yī)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀基本緩解，癥狀積分減少≥70%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，癥狀積分減少50%～< 70%。有效：中醫(yī)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少20%～< 50%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀無(wú)改善，甚或加重，癥狀積分減少< 20%。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 血液流變學(xué)指標(biāo) 對(duì)患者全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原，采用本院全自動(dòng)血流變儀進(jìn)行檢測(cè)。

2.3.2 TXA2、PGI2 由于TXA2和PGI2極不穩(wěn)定，筆者通過(guò)測(cè)定其穩(wěn)定卻無(wú)活性的代謝產(chǎn)物血栓素B（TXB2）和6-酮-前列環(huán)素F1（6-keto-PGF1）了解其變化。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2.3.3 血清炎性細(xì)胞因子 采用ELISA法，根據(jù)樣品的OD值再計(jì)算出白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的樣品質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

2.4 安全性觀察 血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)，肝腎功能、心電圖，用藥前后各檢測(cè)1次，以觀察有無(wú)毒副作用。不良反應(yīng)記錄：如皮疹、胃腸道反應(yīng)等，記錄發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、頻度、持續(xù)時(shí)間、采用措施與結(jié)果、是否終止治療。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，正態(tài)性檢驗(yàn)不符合條件資料采用秩和檢驗(yàn)。以

P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組臨床療效比較 治療組在總有效率方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例

組別 例數(shù) 臨床痊愈 顯效 有效 無(wú)效 總有效率（%）

治療組 40 25 10 3 2 95.001）

對(duì)照組 40 18 11 5 6 85.00

注 與對(duì)照組比較，1）P < 0.05

3.2 兩組治療前后各評(píng)分比較 治療前，治療組和對(duì)照組在VAS評(píng)分、Lequesne評(píng)分、WOMAC評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組各評(píng)分均降低

（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3.3 各組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，治療組和對(duì)照組全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原均高于正常組（P < 0.05）；治療后，治療組和對(duì)照組全血

黏度、血漿黏度、纖維蛋白原均有所下降（P < 0.05），且治療組在降低全血黏度、纖維蛋白原方面優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，治療組各血液流變學(xué)指標(biāo)與正常組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），

對(duì)照組全血黏度高切、血漿黏度與正常組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3.4 各組TXA2、PGI2、IL-1、TNF-α、IL-10指標(biāo)的

變化比較 治療前，治療組和對(duì)照組TXA2、IL-1、TNF-α均高于正常組，PGI2、IL-10均低于正常組；治療后，治療組和對(duì)照組TXA2、IL-1、TNF-α均降低（P < 0.05），PGI2、IL-10均升高（P < 0.05），且治療組在降低TXA2、IL-1、TNF-α，升高PGI2方面優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，兩組各指標(biāo)與正常組比較，除對(duì)照組TXA2外，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

4 討 論

OA病因復(fù)雜，一是年齡因素及關(guān)節(jié)長(zhǎng)期負(fù)重使骨關(guān)節(jié)面增生變厚、受損，導(dǎo)致出血、滲出，隨炎癥的吸收和粘連形成，關(guān)節(jié)逐漸變形；二是關(guān)節(jié)軟骨代謝障礙使軟骨修復(fù)緩慢，軟骨發(fā)生纖維變性，形成退變致畸。蛋白酶、致炎性細(xì)胞因子、自由基等在發(fā)病中也起到重要作用[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，血液流變學(xué)可能參與了OA的發(fā)生機(jī)制。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OA模型兔的全血黏度、血漿黏度、相對(duì)黏度和聚集指數(shù)指標(biāo)均有所升高，血液呈高凝狀態(tài)。通過(guò)改善血液流變學(xué)指標(biāo)，OA癥狀可減輕[9]。血液高凝狀態(tài)與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有密切關(guān)系，這一損傷多因TXA2/PGI2失衡引起，并易產(chǎn)生血栓[10]。

本病屬中醫(yī)學(xué)“膝痛”“痹證”“骨痹”范疇，因患者年老體弱，肝腎虧虛，筋脈失于濡養(yǎng)；脾失健運(yùn)，濕邪內(nèi)停，外濕易侵；加之慢性勞損外傷，致氣滯血瘀，瘀阻脈絡(luò)而成。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)易罹患本病[11]。筆者認(rèn)為，本病多為脾虛致痹。脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛則氣血生化乏源。氣虛無(wú)以推動(dòng)血行，風(fēng)寒濕邪侵于骨關(guān)節(jié)，氣血運(yùn)行不暢，局部經(jīng)絡(luò)痹阻，筋攣拘急，骨骼受到牽拉損傷，久之形成增生退變。脾虛運(yùn)化失調(diào)則濕邪積聚，侵犯關(guān)節(jié)，不通則痛。也有學(xué)者認(rèn)為，腎虛血瘀、從痰瘀論治可改善OA血液的高凝、高黏狀態(tài)，治療上從“瘀”著手，通過(guò)改善血液循環(huán)及血管功能來(lái)改善患者的臨床癥狀具有可行性[12]。微循環(huán)功能狀態(tài)、血液流變學(xué)、血管內(nèi)皮細(xì)胞異常等因素符合中醫(yī)血瘀證的病理實(shí)質(zhì)，可作為衡量血瘀程度的客觀

標(biāo)準(zhǔn)[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者存在血瘀狀態(tài)，新風(fēng)膠囊可有效改善KOA患者癥狀，減輕疼痛，并可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，改善血瘀狀態(tài)。新風(fēng)膠囊由黃芪，薏苡仁，蜈蚣，雷公藤組成，方中黃芪益氣固表、利水消腫，亦可行氣以推動(dòng)血行；薏苡仁健脾去濕、利水消腫、舒筋除痹；蜈蚣通絡(luò)止痛；雷公藤祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)，消腫止痛。改善血流變指標(biāo)，改善瘀血狀態(tài)可能與上述藥物皆有關(guān)聯(lián)，以后將進(jìn)一步研究。新風(fēng)膠囊可調(diào)節(jié)TXA2/PGI2及細(xì)胞因子IL-1、TNF-α、IL-10平衡，改善微循環(huán)，從而改善病情，為中醫(yī)藥防治OA提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。但由于本研究周期較短，實(shí)驗(yàn)存在一定的局限性；另外，新風(fēng)膠囊制劑中含有雷公藤成分，女性長(zhǎng)期用藥需要觀察月經(jīng)周期情況，將在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步觀察。

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收稿日期：2014-06-10；修回日期：2014-09-28